内科学(内分泌与代谢病)
山东大学
2017(学位年度)
摘要:目的:探讨COL11A2基因单核苷酸多态性与发生生长激素缺乏症(GHD)的相关性,以及GHD患儿应用重组人生长激素(rhGH)治疗后,COL11A2基因多态性不同基因型与疗效间的差异性,为开展临床个体化治疗提供临床证据,开启矮小症精准医疗模式。
方法:选取229例GHD患儿作为GHD组,同期选取种族匹配的314例身高正常的健康儿童作为对照组。选择7个可能与GHD发生具有一定相关性的COL11A2基因单核苷酸多态性位点,利用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)的方法,对GHD组和正常对照组7个候选SNP位点进行基因型分型。GHD组229例患儿中有106例接受rhGH治疗,rhGH治疗时间范围1月到15月,治疗剂量为0.1~0.15U/Kg.d,以治疗30天为单位进行分析。GHD患儿开始rhGH治疗后定期门诊随访,均详细记录复诊日期,由专人用同一量具测量患儿的身高、体重,计算患儿生长速度(GV)、身高标准差积分(HtSDS)、体质指数(BMI);同时留取患儿空腹血标本检测甲状腺功能、生长因子、肝功等。旨在探讨不同COL11 A2基因型的GHD患儿,随着治疗时间的延长,应用rhGH治疗后疗效之间是否存在差异性。
结果:⑴COL11A2基因单核苷酸多态性位点rs9368758与GHD的发生具有一定的相关性,差异具有统计学意义(P=0.012)。⑵经连锁不平衡评估和单体型分析后发现AGACCAT是发生GHD的潜在致病体型,发生GHD的风险较其他单倍体型增加了41.3%(P=0.005,OR值=1.413,95%CI=1.113-1.823)。⑶分析rs9368758位点不同基因型与疗效关系后发现应用rhGH治疗后的GHD患儿,在调整混杂因素后处于TannerⅠ期的GHD患儿,rs9368758位点不同基因型疗效不一:AA基因型患儿治疗时间每增加30天,其HtSDS增加0.081个单位(P<0.001,95%CI=0.061-0.103),相应身高治疗每增加30天可增长0.833cm(P<0.001,95%CI=0.756-0.91);治疗1年后,其HtSDS约增加1.012个单位/年(P<0.001,95%CI=0.783-1.241),相应身高约增加10.625cm/年(P<0.001,95%CI=9.635-11.615);GA基因型患儿治疗每增加30天,其HtSDS增加0.068个单位(P<0.001,95%CI=0.052-0.086),相应身高治疗30天后可增加0.773cm(P<0.001,95%CI=0.720-0.826);治疗1年后,其HtSDS约增加0.821个单位/年(P<0.001,95%CI=0.641-1.001),相应身高约增加9.274cm/年(P<0.001,95%CI=8.709-9.838);GG基因型患儿治疗30天后,其HtSDS增加0.035个单位(P<0.001,95%CI=0.018-0.051),身高增加0.717cm(P<0.001,95%CI=0.662-0.773);治疗1年后,HtSDS约增加0.499个单位/年(P<0.001,95%CI=0.274-0.724),相应身高约增加8.983cm/年(P<0.001,95%CI=8.125-9.841)。⑷随着治疗时间的延长,AA基因型HtSDS(#P=0.222,#P=0.003)和身高(#P=0.025,#P=0.010)增长最明显,其次是GA基因型和GG基因型。⑸在TannerⅡ-Ⅴ期的GHD患者中,尚没有发现随着治疗时间的延长,不同基因型与HtSDS(#P=0.493,#P=0.128)和身高(#P=0.0.629,#P=0.458)存在差异性。
结论:COL11A2基因与GHD的发生具有一定的相关性,AGACCAT单倍体为发生GHD的潜在致病体型,其患病风险增加了41.3%。应用rhGH治疗的GHD患儿随访发现随着治疗时间的延长,HtSDS及身高的变化与rs9368758位点基因型之间存在一定相关性,处于青春期启动之前的GHD患儿,随着治疗时间的延长,AA基因型HtSDS(1.012单位/年)及身高(10.625cm/年)增长最明显,其次是GA基因型(HtSDS=0.821单位/年,身高=9.274cm/年)和GG基因型(HtSDS=0.499单位/年,身高=8.983cm/年)。处于青春期启动后的GHD患儿,没有观察到HtSDS和身高与基因型之间的差异性。