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[博士论文] 马荣声
结构生物学 中国科学技术大学 2016(学位年度)
摘要:此论文包含两部分内容:前三章阐述利用化学交换饱和转移(CEST)实验获取蛋白质激发态赝接触位移(PCSs)的研究;第四章阐述利用核磁共振(NMR)对蛋白质-配体弱相互作用的初步研究。
  蛋白质的激发态构象在蛋白折叠、分子识别、酶催化等过程中起重要作用。过去几十年中,晶体学和核磁共振在解析蛋白质基态结构方面成果颇丰,但是激发态由于布居数低(<5%),对大多数实验都处于“不可见”状态。弛豫扩散(relaxation dispersion)等核磁实验可以检测蛋白质在微秒到毫秒时间尺度的运动。最近发展的CEST实验可以研究更慢的时间尺度(~2到100毫秒),并获得激发态的化学位移。然而仅靠化学位移来搭建激发态的原子结构模型仍然是一个很大的挑战,因此亟需发展富含结构信息的新技术来描述具有重要功能的激发态构象。
  PCS由于含有长程的距离和方向信息,原则上也可以用于描述蛋白质激发态的构象。在本文中,我们提出一种名为PCS-CEST的方法来观测低丰度激发态的PCS信息。可以使用一维或者二维的CEST实验来测量激发态的PCS。我们首先在Abp1p SH3-Ark1p小肽慢交换体系上验证了这一方法,其激发态的PCS与小肽饱和时的PCS数据吻合。然后将其用于研究存在少量折叠过渡态的HYPA/FBP11 FF结构域,其激发态的PCS显著小于基态的PCS,说明其低丰度激发态构象系综存在部分无规结构。最后我们提出一种选择性激发的一维CEST实验,可以用更短的时间对激发态化学位移进行更精细的扫描,从而提高数据的分辨率。
  因此PCS-CEST可以有效地获取慢交换情形下的蛋白质激发态结构信息。
  第四章阐述利用核磁共振研究蛋白质-配体的弱相互作用。在过去二十年中,基于片段的先导化合物发现被证明是成果显著的药物发现手段。但由于初始筛选出的小分子亲和力较低,获得复合物晶体往往会遇到困难。通过核磁共振方法获取结合状态的少量约束,对于小分子结合模式的判断很有帮助,因此NMR是晶体学以外很好的补充手段。我们首先对LARG PDZ结构域进行了片段筛选(FBS),然后尝试了诸如残留偶极耦合(RDC)、顺磁弛豫增强(PRE)以及PCS等多种核磁方法来产生蛋白质-小分子的结合模型。
[期刊论文] 阮科 高佳 马荣声
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北大核心 CSTPCD CSCD AJ CA CBST
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摘要:基于片段的药物筛选与设计在过去10年开始出现并获得了重要的应用,数十种基于片段的药物已经进入临床测试期,源于靶标蛋白和小分子片段本质上的弱相互作用,现代核磁技术在其中发挥着无可替代的作用.该文简略介绍了核磁片段筛选的基本流程和重要概念,包括靶标蛋白的选择、片段库的设计、质量控制和重要的核磁筛选技术,在后续的基于片段的先导化合物发现阶段,阐述了核磁新技术的基本理论框架,包括化学位移扰动、分子间NOE、残留偶极耦合和顺磁标记等方法,以及这些新技术在靶标/配基复合体结构研究中的实际应用,穿插演示了片段组装的基本思路和成功案例.
摘要:The SWI/SNF is a highly conserved chromatin remodeling complex in eukaryotes, which draws the energy from ATP hydrolysis to release DNA from the nucleosome.BRM as a core catalytic subunit of this complex was down-regulated or absent in several tumor cell lines, disclosed by a number of genetic and cellular studies.
摘要:本文已经在配置96孔自动进样器和低温探头的700MHz谱仪上,完成了高度自动化的核磁片段筛选设施的全部初始设置,将展示靶向干预肿瘤细胞LARG/RhoA信号通路的首次筛选结果。与此同时,也开展了后续的蛋白/小分子探针之间的相互作用研究。并在最新开发的实时核磁技术的基础上,通过一系列HSQC谱图监测Rho GDP向RhoA GTP的转化,探索小分子探针抑制LARG的鸟苷交换酶活的分子机制。
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