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摘要:目的 对1例常染色体隐性遗传性痉挛性共济失调(autosomal recessive spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay,ARSACS)患者及其家系成员进行基因突变分析.方法 应用全外显子测序技术对先证者进行致病突变筛查,结合表型资料,确定候选基因的致病位点,用Sanger测序对先证者及其家系成员进行验证.结果 先证者携带SACS基因c.3665_3675delGTGCTGTCTTA(p.S1222fs)纯合突变,其父母均为杂合突变的携带者.结论 发现了一个SACS基因的新的致病突变,为ARSACS的病因诊断和产前诊断提供了依据....
摘要:目的 探讨不同孕周胎儿游离DNA的含量变化规律和影响因素. 方法 利用高通量测序技术,检测609例不同孕周、孕有正常男性胎儿的孕妇胎儿游离DNA序列,取Y染色体上匹配序列数据估算胎儿游离DNA含量;分析胎儿游离DNA含量与孕周、年龄、体重、产前筛查指标[甲胎蛋白及游离β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chrionic gonadotrophin,β-hCG)]的相关性;分析正常胎儿组与异常胎儿组游离DNA含量差异性.采用Pearson相关分析或独立样本t检验进行统计学分析. 结果 外周血胎儿游离DNA含量与孕周具有相关性(同归方程为y=1.211x+125.195,r=0.345,P=0.001),与孕妇年龄无相关(P=0.399),与孕妇体重呈负相关(回归方程为y=-0.1759x+57.989,r=-0.314,P=-0.024).异常组胎儿游离DNA含量高于正常组[分别为(15.90±3.04)%和(11.73±2.35)%,t=-3.469,P<0.01].外周血胎儿游离DNA含量与甲胎蛋白存在相关性(回归方程为y=0.0231x+0.817,r=0.185,P=0.031),而与游离β-hCG无明显相关(P=0.356). 结论 12孕周后,胎儿游离DNA含量较稳定,达4%以上,可满足高通量检测技术的需求.孕妇体重和胎儿发育异常是影响游离胎儿DNA含量的重要因素,临床应用时应引起足够重视....
摘要:目的 对一个非特异性智力低下患者家系进行临床表征及基因突变分析,为该家系遗传咨询提供依据.方法 运用多重探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)对先证者进行脆性X综合征筛查.在该家系中通过全外显子测序(whole exome sequencing,WES)分析以及Sanger测序验证,最终对该家系进行遗传学咨询.结果 MLPA方法学排除先证者脆性X综合征.全外显子测序结果以及OMIM数据库分析结合先证者临床表型,推断ARX基因第1外显子c.88G>T位点突变为该患者非特异型智力障碍致病基因.Sanger测序结果显示先证者母亲为ARX c.88G>T突变的携带者,其姐姐及父亲均无此突变,两位舅舅为该位点半合子突变.结论 应用全外显子测序技术对X连锁非特异型智力低下家系进行诊断,明确了该家系的基因致病位点,有助于该家系的遗传咨询....
摘要:目的 通过对1个低血磷性佝偻病家系的临床表征及基因突变分析,揭示其遗传发病机制,为家系的遗传咨询及产前诊断提供依据.方法 对该家系先证者进行全外显子组测序,结合临床表型及遗传方式分析,选定X染色体上PHEX基因的一个移码突变c.2058_2059insAGTT(p.L686fs)为可疑致病突变.对先证者及其他家系成员进行Sanger测序验证.孕18周时抽取先证者羊水,进行产前诊断.结果 全外显子测序结果显示先证者PHEX基因存在c.2058_2059insAGTT(p.L686fs)杂合突变,经Sanger测序验证结果显示先证者及其母亲均携带PHEX基因c.2058_2059insAGTT(p.L686fs)杂合突变,正常家系成员均未检测到该突变;产前诊断结果显示,胎儿与先证者基因型一致.结论 PHEX基因c.2058_2059insAGTT突变为该低血磷性佝偻病家系的致病原因,为家系的遗传咨询及产前诊断提供了依据....
摘要:目的 探讨孕染色体非整倍体孕妇分娩后血浆胎儿游离DNA的清除规律.方法 募集10例孕18~25周的单胎妊娠孕妇,羊水培养确定胎儿核型为21三体8例和18三体2例,在终止妊娠前、终止妊娠胎儿分娩后15 min、30 min、60 min、120 min、3h、6h、9h、12h、24 h、48 h、72 h分别抽取外周血5mL分离血浆,对胎儿游离DNA进行高通量测序.结果 孕妇血浆中21-三体或18-三体胎儿游离DNA于分娩后快速被清除,产后0~2 h的平均半衰期约为1.24h,产后6~72 h为缓慢清除期,平均半衰期约为11.70 h,72 h后检测不到胎儿游离DNA.结论 孕染色体非整倍体孕妇分娩后胎儿游离DNA量下降迅速,于72 h内消失,该结果为无创DNA检测染色体非整倍体技术的临床应用和产前临床咨询提供了理论依据....
摘要:目的 对1例Escobar综合征患者及其家系成员进行基因突变分析,为遗传咨询及产前诊断提供依据.方法 应用全外显子测序技术对疑似为Escobar综合征的先证者进行致病基因筛查,结合临床表型资料,锁定候选基因致病位点,结合Sanger测序技术对先证者及其家系成员进行致病突变验证.结果 发现先证者及其胞弟均携带CHRNG基因c.715C>T(p.R239C)纯合突变,先证者父母及其女儿均为CHRNG基因c.715C>T突变携带者,其他正常家系成员未携带该突变.结论 Escobar综合征是一种罕见的遗传病,应用全外显子测序技术能够快速发现Escobar综合征基因突变,有助于该家系的遗传咨询及产前诊断....
摘要:目的 采用单核苷酸多态性微阵列芯片(single nucleotide polymorphism array,SNP array)技术对超声提示异常的胎儿进行全基因组拷贝数变异(copy number variations,CNVs)检测,并探讨超声异常胎儿与CNVs的相关性及遗传学病因.方法 收集208例超声提示异常的胎儿标本,同时进行SNParray检测及染色体核型分析,比较两种方法的检测能力.对于复杂疑难的CNVs,用荧光原位杂交技术、荧光定量PCR、多重连接探针扩增等技术进行验证确认.结果 在208例超声异常的标本中,异常染色体核型检出率为8.2%(17/208),SNP array的检出率为13.9%(29/208).在超声提示心血管异常、多发畸形、脑部异常的标本中,致病性CNVs分别占4.6%(8/174)、2.3%(4/174)、1.1%(2/174);而在超声提示肾脏异常、消化系统、骨骼系统、面部畸形及呼吸系统异常的标本中未发现致病性CNVs.结论 SNP array技术是检测CNVs的较好平台.与染色体核型相比,对于胎儿超声异常的检出率明显提高.SNP array技术结合传统核型分析技术,可为超声异常胎儿的遗传咨询、疾病再发风险评估及产前诊断提供更多的线索....
摘要:目的 探讨杀伤性免疫球蛋白样受体(KIR)及其配体人类白细胞抗原(HLA)的基因多态性与散发性急性戊型肝炎(AHE)的相关性.方法 收集2015年8月-2016年9月期间于复旦大学附属公共卫生临床中心肝炎一科住院的AHE患者42例,另招募健康受试者30例作为对照组.提取入组对象外周血基因组DNA,采用序列特异性引物PCR法扩增KIR基因,并利用Sanger测序法对HLA进行基因分型,分析KIR-HLA分布与散发性AHE的关系.计数资料组间比较采用x2检验.结果 两组均可检测到16种KIR基因(包括抑制型受体基因2DL1-3、2DL5、3DL1-3,激活型受体基因2DS1-5、3DS1,较特殊的抑制型/激活型受体基因2DL4,内参基因DRB1及假基因2DP1),同时HLA-B(包括HLA-Bw4、HLA-Bw6、HLA-Bw4/Bw6)、HLA-C(包括HLA-C1/C1、HLA-C1/C2、HLA-C2/C2)亦可检测.AHE患者中抑制型基因KIR 2DL3/2DL5/3 DL2/3 DL3出现的频率显著低于对照组(64.3% vs 93.3%,P<0.05;23.8% vs56.7%,P<0.05;71.4% vs 100%,P<0.05;69.0%vs 100%,P<0.05);AHE患者HLA-C1/C2和3DL1/HLA-Bw4基因的出现频率低于对照组(19.0% vs 40.0%,P<0.05;45.2% vs 73.3%,P<0.05);另外,AHE患者中HLA-C1/C1基因出现的频率高于对照组(71.4% vs 46.7%,P<0.05).结论 抑制型基因KIR 2DL3/2DL5/3 DL2/3DL3,HLA-C1/CI、C1/C2和3DL1/HLA-Bw4的基因分布差异可能与HEV感染导致散发性AHE有一定关系....
摘要:目的:观察经皮穴位电刺激(TEAS)不同穴位配伍对人工流产术中镇痛、镇静及预防人工流产综合征等的临床效果,探讨经皮穴位电刺激在人工流产术中应用的最佳穴位配伍方案。方法:选取自愿要求施行人工流产术的患者200例,随机分为Ⅰ组(三阴交+足三里)、Ⅱ组(三阴交+地机)、Ⅲ组(三阴交+太冲)、Ⅳ组(利多卡因宫颈阻滞麻醉)、Ⅴ组(空白对照,未采取任何止痛措施),每组40例。Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组主穴取三阴交,分别配伍足三里、地机、太冲穴,于术前30 min,行经皮穴位电刺激,直至手术结束。观察5组患者手术过程中的平均动脉压、心率、血氧饱和度等血流动力学参数和术中出血量;评估术中及术后30 min的视觉模拟疼痛评分(VAS)和术中的Ramsay镇静评分;记录手术时的宫颈松弛度、人工流产综合征的发生情况。结果:术中及术后30 min的VAS评分、术中Ramsay评分:Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组、Ⅳ组与Ⅴ组比较差异均有统计学意义(P<0.01,P<0.05),且Ⅱ组均优于Ⅰ组、Ⅲ组、Ⅳ组(均P<0.05);宫颈松弛度:Ⅱ组优于其他各组(P<0.01,P<0.05);人流综合征:Ⅱ组、Ⅲ组发生情况低于Ⅳ组、Ⅴ组(均P<0.05)。术中出血量、血流动力学变化:5组之间差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论:经皮穴位电刺激能明显降低人工流产术中及术后30 min的疼痛评分,并且有很好的镇静作用;三阴交+地机穴位配伍在人工流产术中镇痛、镇静、扩张宫颈及预防人工流产综合征效果最佳。...
摘要:目的 探讨血清转氨酶水平正常或轻度升高的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者肝脏炎症的血清生化学替代标志物.方法 回顾性纳入100例血清谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)水平正常或轻度升高(<2倍正常值上限)的CHB患者.明显肝脏炎症定义为炎症分级≥G2.比较无明显肝脏炎症组与明显肝脏炎症组间临床及生化学指标.结果 100例患者中,无明显肝脏炎症组56例,占56%;明显肝脏炎症组44例,占44%.单因素回归分析显示ALT、AST、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶、白蛋白、球蛋白、凝血酶原时间、血小板和中性粒细胞绝对数与明显肝脏炎症相关(P均<0.05).多因素回归分析显示GGT是明显肝脏炎症的独立预测因素(P<0.05).结论 血清GGT是转氨酶水平正常或轻度升高的CHB患者明显肝脏炎症的独立预测因素,可以用做ALT≤2×ULN的CHB患者明显肝脏炎症的诊断标志物....
摘要:目的 探讨多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)技术在产前大规模筛查染色体亚端粒区变异中的应用.方法 选取1050例高风险胎儿,抽取羊水或脐带血,进行核型分析和MLPA检测.染色体亚端粒区变异结果用染色体微阵列验证.结果 核型分析发现染色体非整倍体23例,末端异常8例.MLPA检出了所有核型分析发现的染色体非整倍体和末端异常,并对4例染色体末端异常提供了更清晰的描述.此外,MLPA发现5例核型分析为正常的样本存在染色体亚端粒区变异,经微阵列验证2例为假阳性结果,假阳性率为0.19%.MLPA实际检出染色体亚端粒区变异11例,检出率为1.05%.结论 将MLPA技术应用于大规模筛查高风险胎儿的染色体异常,可以缩短检测周期,发现亚微观染色体变异,为遗传咨询和产前诊断提供依据....
摘要:目的:观察电针对防治迟发性脑血管痉挛的影响。方法将16只健康日本大耳白兔随机分为治疗组和对照组,每组8只。治疗组在固定时间段每天行经皮穴位电刺激20 min,第6天行肌肉麻醉后造模;对照组不给予电刺激,仅在第6天行肌肉麻醉后造模(同治疗组)。两组电针前与造模后分别行 CTA 检测基底动脉直径,并观察两组造模后血浆 ET-1、CGRP和IL-6的水平情况与造模后1 d、3 d、5 d的行为学变化情况。结果治疗组造模后基底动脉直径与对照组比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。治疗组造模后血浆ET-1、CGRP和IL-6水平与对照组比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗组造模后3 d、5 d神经功能评分与同组造模后1 d比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗组造模后3 d、5 d神经功能评分与对照组比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论电针干预可能是通过对ET-1、CGRP和IL-6水平的调整,参与抗炎和免疫抑制,扩张血管,起到防治与改善迟发性脑血管痉挛作用。...
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北大核心 CSTPCD CSCD CA CBST
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摘要:微小缺失综合征是一类具有复杂遗传异质性的疾病,主要发病机制为染色体的微小缺失;部分涉及单亲二倍体等其他原因,以往常规方法无法或较难发现[1].Prader-Willi、Angelman综合征是该类疾病的代表,60% ~ 70%的患者发生15q11-13微缺失,10% ~25%患者为单亲二倍体[2].临床常用荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization,FISH)技术来检测微缺失,用短串联重复序列(short tandem repeat,STR)分析推测单亲源性.但上述技术不适合微小缺失综合征筛查和溯源性判断.本研究应用单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)芯片全基因组扫描和SNP队列分析技术对1例Angelman患儿进行诊断....
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摘要:目的 对一常染色体隐性遗传性耳聋家系行遗传学分析及产前诊断.方法 收集该家系成员的临床资料及外周血血样,运用十五项遗传性耳聋微阵列芯片及二代测序技术对先证者进行基因组全外显子序列分析,对检出的致病突变进行Sanger测序验证,结合应用STR检测技术对该家系行产前分子诊断.结果 该家系先证者为极重度感音神经性耳聋患者,存在MY015A基因c.9400C>T(p.R3134X)纯合突变,父母亲均为c.9400C>T(p.R3134X)杂合突变携带者,孕母亲产前诊断结果提示胎儿该位点基因型与先证者相同.结论 MY015A基因c.9400C >T(p.R3134X)突变为该家系耳聋患者的致聋遗传因素;二代测序结合Sanger测序法有助于明确耳聋患者热点基因突变以外的罕见致聋基因及其位点....
[硕士论文] 陈冲
内科学 温州医科大学 2017(学位年度)
摘要:本文对急性戊型病毒性肝炎预后风险因素及免疫学进行了研究。本研究分为三个部分:
  第一部分:急性戊型病毒性肝炎感染、预后的风险因素。
  目的:
  寻找急性戊型病毒性肝炎临床预后的风险因素。
  方法:
  将2009年9月至2014年9月住院的512例急性戊型病毒性肝炎患者的基本信息、实验室检查结果、临床转归等进行回顾性整理分析,运用 logistic回归模型进行风险因素的鉴定。
  结果:
  所有纳入分析的HEV感染者均为本土散发病例,且年龄较大。临床表现各异,从没有临床症状到严重疾病状态不等,其中215例(42.0%)病人发生肝衰竭或肝功能失代偿,3个月的死亡率达到8.2%(45例)。纳入分析的患者,约60%存在慢性肝脏基础疾病,其中20%为肝硬化,且肝外疾病在分析的病人中也很常见。SPSS logistic回归分析结果显示慢性肝脏疾病,尤其是肝硬化,与疾病的严重程度明显相关(OR=8.78, P<0.001),但在死亡病例中肝硬化并未达显著差异。除了目前文献已经报道的老年、男性、慢性肝脏疾病等因素,我们鉴别出肝外肿瘤、糖尿病、慢性呼吸系统疾病、慢性肾脏疾病作为新的独立预测急性戊型病毒性肝炎临床转归的风险因素。此外,分析结果提示,与此四种疾病中有一种、两种或两种以上疾病的死亡率(分别为18.5%、34.5%)相比,没有基础疾病人群的死亡率是非常低的(4.2%, P<0.001)。
  结论:
  患者既往基础疾病状态,包括肿瘤、糖尿病、慢性肺病、慢性肾脏病可作为急性戊型病毒性肝炎患者不良预后的风险因素,尤其为死亡的重要风险因素,本研究从临床角度为戊型肝炎病毒的防治提供相应科学依据。
  第二部分:KIR/HLA基因多态性与急性戊型病毒性肝炎的相关性。
  目的:
  探讨基因组杀伤性免疫球蛋白样受体(KIR)及其配体人类白细胞抗原(HLA)的基因多态性与人群急性戊型病毒性肝炎(AHE)的相关性。
  方法:
  收集于2015年8月至2016年9月住院的42名AHE患者血液样本作为研究队列,同时招募30名健康人作为对照组。通过DNA提取试剂盒提取72名入组对象的外周血基因组 DNA,采用序列特异性引物聚合酶链反应法(PCR/SSP)来扩增KIR基因,并利用Sanger测序法对HLA进行基因分型,从而分析KIR/HLA分布与AHE关系。
  结果:
  AHE患者中抑制型基因KIR2DL3/2DL5/3DL2/3DL3出现的频率显著低于对照组(64.3%vs93.3%, P<0.05;23.8%vs56.7%, P<0.05;71.4% vs100%, P<0.05;69%vs100%, P<0.05);AHE患者中HLA-C1C2和3DL1/HLA-Bw4基因出现的频率低于对照组(19%vs40%, P<0.05;45.2%vs73.3%, P<0.05);另外, AHE患者中HLA-C1C1基因出现的频率高于对照组(71.4%vs46.7%, P<0.05)。
  结论:
  抑制型基因KIR2DL3、2DL5、3DL2、3DL3与HLA-C1C1、HLAC1C2、3DL1/HLA-Bw4的基因分布差异可能与人群急性戊型病毒性肝炎有一定关系,携带该基因型患者可能为急性戊型病毒性肝炎易感人群。
  第三部分:急性戊型病毒性肝炎血清学诊断及病毒基因型鉴定。
  目的:
  验证纳入研究的急性戊型病毒性肝炎患者诊断准确性,并对感染的病毒株进行基因分型。
  方法:
  收集本院住院的104名急性戊型病毒性肝炎患者的血清样本,提取血清中的病毒RNA并测序,对病毒检测阳性的样本进行ELISA的检测(北京万泰vs MP-Bio)。
  结果:
  HEV RNA检出率为22.1%(23/104),基因测序及进化树的建立显示本次分离出的HEV病毒株均为基因4型;万泰与MP-Bio两试剂盒检测率完全一致,19例戊型肝炎患者血清均为阳性,19例健康志愿者均为阴性。
  结论:
  纳入研究的急性戊型病毒性肝炎,其诊断准确性无误,且HEV基因型为4型。
[硕士论文] 陈冲
康复医学与理疗学 温州医科大学 2016(学位年度)
摘要:目的:
  通过在人工流产术中使用不同穴位配伍的经皮穴位电刺激(TEAS),观察经皮穴位电刺激不同穴位配伍在人工流产术中镇痛、镇静及预防人工流产综合征等的临床效果,探讨经皮穴位电刺激在人工流产术中应用的最佳穴位配伍。
  方法:
  选取2014年10月至2015年8月就诊于温州医科大学附属第一医院妇科门诊的符合纳入排除标准的自愿要求施行人工流产术的患者200例。采用随机数字表法将其分为三阴交+足三里组、三阴交+地机组、三阴交+太冲组、宫颈阻滞组及空白对照组五组,每组40例。三阴交+足三里组、三阴交+地机组、三阴交+太冲组分别于术前30min取三阴交穴+足三里穴、三阴交穴+地机穴、三阴交穴+太冲穴行经皮穴位电刺激;宫颈阻滞组于术前用1%利多卡因行宫颈旁阻滞;空白对照组按常规进行人工流产术,不采取任何止痛措施。记录五组患者手术过程中(术前、术中、术后)的血压、平均动脉压、心率、血氧饱和度等血流动力学参数和术中出血量;评估术中及术后30min的视觉模拟疼痛评分(VAS)和术中的Ramsay评分;记录手术时的宫颈松弛度;记录手术过程中的人工流产综合征的发生情况。
  结果:
  1.五组患者术前、术中、术后的心率、平均动脉压及血氧饱和度变化差异无统计学意义(P>0.05)。
  2.术中及术后30min VAS评分:三阴交+足三里组、三阴交+地机组、三阴交+太冲组、宫颈阻滞组与空白对照组比较差异均有统计学意义(P<0.01),三阴交+地机组与三阴交+足三里组、三阴交+太冲组、宫颈阻滞组比较差异均有统计学意义(P<0.05),三阴交+足三里组、三阴交+太冲组、宫颈阻滞组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
  3.术中Ramsay评分:三阴交+足三里组、三阴交+地机组、三阴交+太冲组、宫颈阻滞组与空白对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05),三阴交+地机组与三阴交+足三里组、三阴交+太冲组、宫颈阻滞组比较差异均有统计学意义(P<0.05),三阴交+足三里组、三阴交+太冲组、宫颈阻滞组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
  4.宫颈松弛度:三阴交+地机组与三阴交+足三里组、三阴交+太冲组、宫颈阻滞组、空白对照组比较差异均有统计学意义,三阴交+足三里组、三阴交+太冲组、宫颈阻滞组、空白对照组组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
  5.人流综合征:三阴交+地机组、三阴交+太冲组与宫颈阻滞组、空白对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05),三阴交+足三里组与宫颈阻滞组、空白对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。
  6.术中出血量:五组患者术中出血量组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
  结论:
  1.经皮穴位电刺激能明显降低人工流产术中及术后30min的疼痛评分,并且有很好的镇静作用。
  2.三阴交穴+地机穴穴位配伍在人工流产术中镇痛、镇静、扩张宫颈及预防人工流产综合征效果最佳。
[成果] 1700441305 浙江
R714.5 基础研究 医院 公布年份:2017
成果简介:中国是出生缺陷大国,出生缺陷发生率高达4-6%,产前筛查和产前诊断是预防出生缺陷的重要手段。2002-2016年期间,该项目紧紧围绕出生缺陷二级预防主题开展创新性研究和临床推广应用,取得一系列成果。率先在国内建立了不同孕周、不同体重正常孕妇群产前筛查指标中位值数据库和校准计算模式参数,提高筛查准确性。首次绘制了孕21、18三体胎儿母亲选择性终止妊娠后母血清胎儿游离DNA降解曲线,为再生育产前无创DNA检测提供理论依据。首次基于WEB网页开发了产前筛查管理软件,将孕妇资料信息、样本信息、产前筛查结果、产前诊断结果、随访结果,样本库储存信息统一对接管理且与妇幼专网互通,实现高通量、高便捷、高质量的大数据分析,加强了产前筛查质量管理同时,为行政部门获得科学可靠的防控数据奠定基础。研发了一种绒毛/羊水细胞原位培养专用培养装置,突破了国产化载玻片细胞原位培养和细胞收获技术瓶颈,建立了羊水原位载玻片核型自动化阅片流程,提高了产前诊断工作效率。首次在CNVs与先天性心脏病关联性研究中发现了3个可能致病的CNVs,分别包含3个与心脏发育相关联的基因BRL2(16q12.2 del),BCOR(Xp11.4 dup),FLNA(Xq28 dup);首次在CNVs与智力障碍关联性研究中挖掘了出QRFPR和LPPR4侯选基因,为揭示出生缺陷疾病机制研究提供新线索。开发了高通量测序DNA信息分析本地化软件MagicViewer,开发了小RNA转录组测序数据综合在线服务平台-mirTools,文章分别发表在《Nucleic Acid Research》杂志上,被引用40-100余次,为高通量测序研究及临床应用提供必要条件。建立了国际首个遗传性骨骼疾病相关基因数据库,共收集遗传性骨骼疾病481种,基因357个,致病性变异8225个,构建了2535条GO通路,138条Pathways,66条MicroRNA target和40条蛋白质-蛋白质相互作用网络,该数据库运用推动了临床对出生缺陷骨骼疾病的认识,提高了产前诊断效率,提供了骨病研究平台,实现了信息化共享。基于网络数据库平台产前筛查技术的临床应用,已完成温州65万孕妇人群检测,确诊先天愚型336例、18三体综合征136例,神经管畸形160例,其他异常269例,通过知情同意选择性终止妊娠,预防了重大出生缺陷。发表相关论文50多篇,申获专利和软件著作权5项,获批3项。主编出生缺陷相关著作1册。网络化产前筛查管理软件已推广应用于全国150多家产前筛查或产前诊断中心,建立了不同实验室相应中位值数据库,50家应用单位证明材料显示该体系已运行299万人次的产筛管理,性能稳定,实用性强,有力地推动了全国产前筛查工作的发展;遗传性骨骼疾病相关基因数据库运行1年至今已被点击5万次;载玻片原位培养技术已纳入浙江省适宜科研推广项目,并已启动首届推广应用学习班,吸引全国协和、郑大附一等20多家产前中心同行前来学习。该项目创新性突出,研究数据详实,注重解决临床实践问题,3-5年的推广应用证明使用性强,应用广泛,研究思路承前启后,通过“互联网+科技创新”模式建设健康信息化服务,为中国出生缺陷预防工作作出贡献,其社会价值和经济价值并重。
摘要:目的:我国是出生缺陷大国,近几年实际出生缺陷发生率高至4-6%,环境因素、遗传因素、环境和遗传综合因素所致的基因组结构变异(Structural variation,SV)是造成出生缺陷的重要原因.本研究利用单核苷酸多态性微阵列技术(single nucleotide polymorphism array,SNP array)平台,研究胎儿基因拷贝数变异(copy number variations,CNVs)类型、分布及临床相关性,探索复杂病例致病机制,建立CNVs产前诊断实践流程,提供临床咨询理论依据. 方法:知情同意下,收集364例参加产前诊断孕妇的临床资料备用。标本送检,同步进行染色体培养及SNP array技术检测。SNP芯片包括30万个SNP探针,平均间隔为31kb,CNV结果根据隐马可夫模型(Hidden Markov Model,HMM)推算。疑难CNV变异病例需要荧光定量PCR等技术验证,父母溯源性CNV检测验证,综合分析后提供临床咨询依据。根据孟德尔遗传定律和实验结果探索2个复杂病例的发病机制。总结研究结果,建立SNP array临床产前诊断实践流程。 结果:①CNV分布和类型:364例孕妇胎儿SNP芯片检测结果发现了266个大于l0okb的CNV,其中25个为致病性,191个为正常多态性,5O个为意义不明确(variants of unknown significance,VOUS)的CNV。重复型CNV为168个,缺失型为82个,LOH为16个。②SNP芯片检测结果:364例标本中,检出异常25例,包括非整倍体3例、嵌合1例、致病性缺失19例、致病性重复2例。具体为18三体,21三体、22q11微缺失综合征、3q24缺失综合征、16q22缺失综合征、1q21缺失或重复综合征、Angelman综合征等,异常检出率为6.80%;在染色体核型正常病例中SNP芯片致病性CNV检出率为5.2%;超声检查异常案例中SNP芯片异常检出率可以高达8.7%。③根据孟德尔遗传定律,结合染色体核型结果,揭示1例复杂嵌合体发病机制及1例结果不一致的病例的发病机制。④根据研究和实践,建立临床检测流程。 结论:CNV与出生缺陷相关,SNP array技术是检测CNV的较好平台,比染色体核型检测异常检出率提高5.20ka SNP array技术结合传统核型分析,可以发现新的发病机制,丰富临床咨询理论。课题建立的SNP实践检测流程能推广临床应用。
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