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[硕士论文] 郭琰
口腔临床医学 福建医科大学 2018(学位年度)
摘要:研究背景:
  下颌骨的发育是颅面部发育的重要组成部分,其发育过程十分的复杂,多条信号通路参与了下颌骨发育的调节,这些信号通路不但自身具有较复杂的调控机制,而且彼此相互联系、相互影响,从而组成了一个更复杂而精细的调控网络,共同参与下颌骨发育的调节。越来越多证据表明SHH信号通路在下颌骨发育中起到重要作用。
  研究目的:
  通过使用Hedgehog信号小分子抑制剂Vismodegib(GDC-0449)建立小鼠小下颌模型,研究Hedgehog信号在下颌发育的调控作用及与其他信号通路的联系,进一步探究Hedgehog信号通路对下颌骨发育的影响。
  研究方法:
  1.对实验组ICR近交系孕鼠于E10.5天时以150mg/kg单剂量灌胃Vismodegib,对照组ICR近交系孕鼠灌胃等量溶剂,分别于E11.5天、E12.5天、E13.5天、E14.5天、E15.5天、E16.5天、E18.5天剖出胎鼠,通过体视镜观察实验组小鼠下颌发育形成的动态过程及与对照组的形态差别,并对E15.5天剖出的胎鼠,通过体视镜拍照,下颌骨长度测量,分析下颌骨发育情况。
  2.实验组及对照组孕鼠分别于E16.5天剖取胎鼠,使用阿尔新蓝茜素红染色和Micro-CT观察下颌骨成骨情况。
  3.实验组及对照组孕鼠分别于E11.5天、E12.5天、E13.5天剖取胎鼠,通过HE组织染色技术和CollagenⅡ免疫荧光染色观察Meckel软骨的发育情况。
  4.实验组及对照组孕鼠分别于E11.5天、E12.5天剖取胎鼠,通过免疫荧光染色观察Hedgehog信号通路中的PTCH1蛋白的表达情况。
  5.实验组及对照组小鼠分别取E11.5天、E12.5天胎鼠进行增殖指标磷酸化组蛋白H3免疫荧光染色和凋亡指标TUNEL染色,分析下颌骨的增殖凋亡情况。
  6.实验组及对照组小鼠分别取给药6小时后胎鼠对SHH、PTCH1、GLi1、MSX1、SOX9、FGF8、β-catenin进行qPCR检测,研究分析Hedgehog信号通路改变情况以及对其他通路的影响。
  研究结果:
  1.E11.5天、E12.5天实验组小鼠下颌发育与对照组相比未发现明显区别,E13.5天、E14.5天、E15.5天、E16.5天、E18.5天实验组小鼠下颌发育明显滞后,并对E15.5天剖出的胎鼠进行下颌骨长度测量并进行统计学分析,实验组小鼠下颌骨长度小于对照组,存在统计学意义,确认存在小下颌畸形。
  2.E16.5天实验组小鼠下颌骨成骨量相对对照组少,Meckel软骨也存在畸形。
  3.E11.5天、E12.5天、E13.5天相对于对照组,实验组小鼠Meckel软骨处,间充质细胞的密集延迟,软骨细胞的分化也存在延迟。
  4.E11.5天、E12.5天实验组小鼠下颌中Vismodegib对Hedgehog信号通路具有明显的抑制作用。
  5.E11.5天、E12.5天实验组小鼠下颌骨增殖活性细胞百分数明显降低,细胞凋亡增多。
  6.通过qPCR检测,实验组小鼠SHH、β-catenin表达与对照组相比无统计学差异,PTCH1、GLi1、MSX1、SOX9、FGF8表达与对照组相比,出现明显下调,并存在统计学意义。
  研究结论:
  1.通过在胚胎发育早期使用Hedgehog信号通路抑制剂Vismodegib可诱导小鼠产生小下颌畸形。
  2.在下颌发育时期,Hedgehog信号通路功能的正常发挥对于间充质细胞的生存以及增殖是十分必要的。Meckel软骨形成时,Hedgehog信号通路功能的正常发挥对于间充质细胞的密集以及软骨的分化起到重要作用。
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