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摘要:目的:探讨β-Arrestin1在低氧后诱导大鼠皮层促肾上腺皮质激素释放激素1型受体(CRFR1)内在化的机制.方法:利用低压低氧舱模拟高原低氧,将SD大鼠分别暴露于急性低氧7 km(8.2% O2,41.02 kPa)8 h和24h,连续慢性低氧5 km(10.8%O2,54.02 kPa)5 d和15 d,采用实时定量PCR研究低氧对大鼠大脑前额叶皮层促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)、CRFR1、G蛋白偶联受体激酶(GRK3)和β-Arres血1基因表达的影响.结果:急性低氧7km8h上调CRF、GRK3基因表达,而7 km24 h严重低氧抑制CRFR1和GRK3基因表达;慢性连续低氧促进β-Arrestin1 mRNA增加,下调CRFR1基因表达.结论:皮层CRF分泌和基因表达的减少以及β-Arrestin1 mRNA的增加可能使CRFR1脱敏,这可能是机体对慢性连续低氧反应性降低的机制之一.
[博士论文] 郝珂
生理学 浙江大学 2014(学位年度)
摘要:科学技术的发展和人类社会与经济的繁荣,使得越来越多的人前往高海拔地区探险、旅游、生活和开发建设。然而,高原低氧影响健康,可导致身体不适反应,甚至发展成高原病。因此,研究高原与健康、高原与疾病的关系,也越来越受到关注。
  大量人类与动物研究显示,急性高原低氧可诱发急性高原病(Acute mountainsickness,AMS),还可影响血糖水平和胰岛素分泌,使糖代谢和内分泌调节紊乱。我们实验室的研究显示,模拟高原低氧,刺激大鼠下丘脑应激肽—促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)的分泌和基因表达升高,亚急性低氧(5,000米,5天)降低大鼠血浆胰岛素水平,此作用可被CRH1型受体(CRH receptor1,CRHR1)拮抗剂所阻断,但作用机制尚不完全清楚。CRH是下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA轴)的中枢调控因子,在低氧应激反应中具有重要作用,参与行为、内分泌、免疫网络的调控。已有报道,CRHR1在胰岛β细胞表面表达,糖依赖性的增加胰岛素分泌。本文研究低氧下CRHR1介导胰岛素分泌抑制的调节机制。
  我们采用低压低氧模拟高原低氧、体外培养大鼠胰岛以及人类急进高原,阐述低氧下CRHR1信号通路介导胰岛素分泌抑制的机制。研究发现,急性8小时5,000米海拔低氧暴露,升高大鼠血浆CRH、皮质酮(Corticosterone,CORT)和血糖水平,降低胰岛素水平;CRHR1拮抗剂预处理,可反转血糖和CORT的升高和胰岛素水平的降低。急性(8小时)和亚急性(5天)5,000米低氧暴露,导致胰腺组织乳酸生成增加,ATP/ADP比值下降,AMP/ATP比值升高,提示低氧暴露使胰岛细胞处于低氧代谢和ATP不足的状态。体外大鼠胰岛实验结果显示,常氧(21%O2)下,CRH通过刺激胰岛β细胞表面的CRHR1,刺激胰岛素分泌,该作用依赖于糖和CRH水平。CRH促胰岛素分泌作用,是通过激活CRHR1的cAMP/PKA信号通路和L-型钙通道,引起外钙流入细胞实现的。在5% O2低氧条件下,虽然胰岛Crhr1 mRNA处于高表达,但CRH的促胰岛素分泌作用消失。用鱼藤酮(线粒体电子传递链Ⅰ抑制剂)模拟线粒体低氧代谢,可抑制胰岛细胞ATP生成,进而抑制胰岛素分泌,支持在体实验结果。鱼藤酮剂量依赖性地降低胰岛素分泌,1nM鱼藤酮导致胰岛ATP减少,可完全消除1nMCRH的促胰岛素分泌作用。鱼藤酮导致的ATP生成缺乏,阻断了CRHR1激活导致的胞内cAMP水平和ATP/ADP比值的增加。常氧下,CRH可增加胰岛β细胞钙振荡频率,而在低氧下,ATP缺乏时,β细胞钙振荡频率下降,CRH失去刺激作用。因此,我们提出,CRH促胰岛素分泌作用具有O2和ATP依赖性;低氧时,由于胰岛细胞由有氧代谢转化为无氧代谢,不能提供充足的ATP,从而阻断了CRHR1激活的cAMP/PKA和L-钙通道,最终因胞内钙水平下降,导致CRH的促胰岛素分泌作用消失,胰岛素分泌降低。
  低氧不仅升高血浆CRH,也升高CORT水平。体外大鼠原代胰岛实验显示,地塞米松(Dexamethasone,DEX)处理胰岛,能抑制胰岛素分泌,且不受5% O2低氧的影响。鱼藤酮诱导ATP生成不足时,DEX仍可抑制胰岛素分泌,胰岛素分泌量与DEX浓度成反比,与ATP水平成正比。DEX处理上调胰岛Sgk1(Serum andglucocorticoid-inducible kinase1)mRNA的表达,下调Glut2(Glucose transporter2)和Crhr1 mRNA的表达,这些作用不受低氧及ATP缺乏的影响。低氧下,糖皮质激素受体(Glucocorticoids receptor,GR)拮抗剂预处理可使降低的大鼠血糖、胰岛素恢复至正常对照水平,胰岛内升高的SGK1表达消失。由此,低氧激活的HPA轴,通过CORT激活胰岛SGK1表达,导致胰岛素分泌抑制,这是胰岛素分泌被抑制的另一通路。
  在人类,我们发现健康男性志愿者(19-23岁)快速到达海拔3,860米高原两天后,血氧饱和度降低、CRH上升、血浆胰岛素水平不变。AMS组血糖升高、胰岛素敏感性降低,而非AMS组血糖、胰岛素敏感性没有变化,低氧下血糖升高与AMS有一定关系。服用红景天药物,可能使血浆皮质醇水平下降。由此,不仅高原低氧增高的血浆CRH失去刺激胰岛素分泌的作用,同时糖皮质激素缺乏,也撤除了抑制胰岛分泌的作用。
  综上所述,低氧环境下,由于胰岛糖代谢生成的ATP不足,导致CRH的促胰岛素分泌作用因CRHR1信号通路cAMP/PKA减弱,胞外钙内流减少而消失;低氧还可激活CRH,升高血浆CORT,刺激胰岛SGK1上调,抑制胰岛素分泌。人类研究结果显示,急性高原低氧暴露,升高血浆CRH水平,但不改变血浆胰岛素水平;当患有AMS时,血糖水平升高和胰岛素敏感性降低。本研究阐明了由于低氧下CRH促胰岛素分泌作用的失活,以及CRH激活的糖皮质激素对胰岛素分泌的抑制,导致低氧下胰岛素分泌抑制的机制。揭示了CRH促胰岛素分泌活性具有胰岛O2浓度和ATP水平依赖性。提出了低氧调节胰岛素分泌的新理论观点。
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