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摘要:目的 了解中国服用糖皮质激素风湿病患者骨质疏松的发病情况和诊疗现状,以期引起对骨质疏松防治的重视.方法 2012年11月1日至2013年1月31日,在全国46家风湿病专科医院对3136例曾经或正在服用糖皮质激素的风湿病患者进行临床资料、用药情况及骨量调查,了解骨量减少和骨质疏松的发生率.结果 (1)所有调查患者中,主要病种为类风湿关节炎(1069例)和系统性红斑狼疮(983例).3136例患者中90%存在骨量减少或骨质疏松,其中骨质疏松的发生率为41.4%.44.7%的患者在调查当时糖皮质激素用量(等效于泼尼松)>7.5 mg/d,调查当时糖皮质激素剂量≤2.5 mg/d者仍有58.5%存在骨质疏松.(2)随着年龄增加,骨质疏松及骨折的发病率明显增加;小于30岁的患者骨量减少和骨质疏松总发生率为74.4%.(3)女性风湿病患者骨密度异常比例高于男性,平均停经年龄低于正常人群(45.8岁).(4)抗骨质疏松药物使用不规范,32.7%的患者从未预防性给予抗骨质疏松药物治疗,在T<-2.5的患者中,35.6%未给予预防性抗骨质疏松治疗.主要用药为钙和维生素D,20.9%的患者仅给予钙剂单独治疗,仅有4%使用膦酸盐类药物.结论 我国应用糖皮质激素的风湿病患者骨量减少和骨质疏松发生率明显增高,且预防性用药不规范....
[硕士论文] 潘静
生物化学与分子生物学 山东大学 2018(学位年度)
摘要:胰岛素与蜕皮激素20-羟基蜕皮酮(20-hydroxyecdysone,20E)是调控昆虫生长发育及变态的重要激素。胰岛素在生物进化过程中高度保守,广泛参与到昆虫的生长发育和细胞的生长增殖当中。胰岛素通过胰岛素信号途径起作用,在胰岛素信号途径中,3-磷酸肌醇依赖激酶-1(PDK1)起到十分重要的中介作用。在受到胰岛素刺激时,胰岛素首先会与胰岛素受体(insulin receptor,IR)结合,使胰岛素受体发生自体磷酸化,进而激活下游的胰岛素受体底物(insulin receptor structure,IRS)使其与携带SH2结构域的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)结合,催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol4,5-bisphosphate,PIP2)形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate,PIP3)。PIP3能够招募带有PH结构域的PDK1和蛋白激酶B(protein kinase B,AKT/PKB)上膜,PDK1能够将AKT磷酸化进而磷酸化下游的叉头框蛋白O(forkhead box,FoxO)。磷酸化的FoxO不能够入核,失去了对靶基因的负调控功能,起到促进细胞生长,抑制细胞凋亡的作用。有研究发现抑制胰岛素信号通路能抑制昆虫的化蛹,例如在果蝇中抑制胰岛素信号途径能够抑制幼虫生长,延迟化蛹时间。在果蝇中过表达PDK1能够通过活化AKT增大细胞或器官的体积。
  昆虫化蛹时发生组织重建,中肠重建包括幼虫中肠的程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)以及成虫中肠的形成过程。中肠重建发生在完全变态昆虫的变态阶段,受到蜕皮激素20E的调控。20E的主要功能是促进昆虫幼虫蜕皮和变态,包括促进幼虫组织的凋亡和成虫组织形成,从而拮抗胰岛素的功能。20E是一种类固醇激素,通过与其核受体EcR(Ecdysone recepter)结合,然后形成EcR/USP(Ultraspiracle)复合体,从而激活下游相关基因的表达。此外,20E还能够通过抑制FoxO磷酸化促进其入核与DNA结合元件(FoxO binding element,FoxOBE)结合,促进促皮层溶离蛋白酶(carboxypeptidase A,CPA)的表达进而在昆虫蜕皮时促进皮层溶离。蜕皮激素在前胸腺中产生,在组织中加工成20-羟基蜕皮激素。胰岛素能够促进全身细胞的增殖和生长,促进昆虫生长达到临界体重。前胸腺在胰岛素的刺激下也生长到一定大小从而为变态过程产生更多的20E。因此,胰岛素和20E之间存在复杂的相互调控关系,但其中的分子机理尚不完全清楚。由于PDK1是胰岛素信号通路中的关键蛋白,推测胰岛素能够通过PDK1促进前胸腺生长和20E合成,从而促进昆虫的变态发育,因此,本论文选择PDK1为靶标,研究PDK1在昆虫变态发育中的功能,研究胰岛素和20E对PDK1表达的调控,揭示20E拮抗胰岛素途径的分子机制,从而了解昆虫变态发育的激素调控机理。
  以鳞翅目昆虫棉铃虫为实验材料,发现PDK1和FoxO参与了昆虫化蛹这一过程。发现,PDK1在棉铃虫幼虫取食期转录水平上高表达。胰岛素能够促进PDK1在转录水平的表达,而20E能够抑制PDK1在转录水平的表达。在棉铃虫幼虫敲降PDK1能够延长幼虫化蛹的时间,同时使幼虫化成了小蛹。检测胰岛素途径下游基因在转录水平的表达发现,敲降PDK1导致下游蛋白激酶AKT/PKB表达量下降,但是FoxO的表达量上调。此外,敲降PDK1了阻断棉铃虫中肠重建过程,20E滴度降低。在虫体上回补20E能够恢复敲降PDK1所带来的影响,中肠重建也得以恢复。在棉铃虫表皮细胞系上过表达FoxO够促进自噬,抑制凋亡,抑制细胞增殖。
  以上研究结果表明,PDK1在幼虫的取食期高表达,能够在胰岛素的调控下通过抑制FoxO的表达促进细胞增殖和幼虫生长,促进20E水平的升高。高浓度的20E抑制PDK1的表达,从而解除对FoxO的抑制,抑制细胞增殖,促进细胞凋亡。其中充足的20E是起始变态和中肠凋亡的关键因子。
  通过一系列实验证明了PDK1是昆虫化蛹的关键基因,受胰岛素和20E拮抗调控。20E是引起昆虫起始变态及凋亡发生的关键因子,阐明了一种胰岛素和20E调控昆虫变态的分子机理。
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