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摘要:目的:研究单胺氧化酶A基因(MAOA)变异对哌甲酯治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)临床疗效的影响.方法:以90例符合美国精神障碍诊断统计手册4版(DSM-Ⅳ)诊断标准的汉族ADHD男孩为研究对象,经2~4周的哌甲酯开放剂量滴定,至增加剂量没有进一步临床改善或出现不能耐受的不良作用时获得最佳治疗反应.平均终末剂量(17.5±7.7) mg/d.在基线和获得最佳剂量后使用ADHD评定量表(ADHD-RS)和Conners父母症状问卷评估行为变化,以ADHD-RS减分作为主要疗效评估指标,Conners多动指数(CIH)减分作为次要疗效评估指标.患者DNA经聚合酶链反应(PCR)扩增,使用聚丙烯酰胺凝胶电泳检测MAOA 30bp VNTR,T941G和C1460T多态性.结果:本研究未能发现单个多态性与哌甲酯治疗反应的关联(P>0.05).但是单体型分析发现具有3TC单体型的患者ADHD-RS总分下降明显多于携带3GT和4TC单体型[(22.8±11.4) vs.(8.7±9.2) vs.(11.0±10.6),P<0.05)],携带3TC单体型患者对哌甲酯治疗反应优于未携带3TC单体型患者,ADHD-RS和CIH量表的得分差异均具有统计学意义(P <0.05,效应值r=0.40 ~ 0.60).两类单体型患者的差异在多变量方差分析中同样有统计学意义(P<0.05).结论:本研究提示MAOA基因多态性与哌甲酯治疗ADHD的临床反应存在关联,携带3TC单体型患者更有可能有较好治疗反应.
[成果] 1200170350 北京
R749 基础研究 医学研究与试验发展 公布年份:2010
成果简介:1、课题来源与背景:注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)在学龄儿童精神障碍中患病率居首位,中国调查患病率为4.31%-5.83%,70%的患儿症状可持续至青少年,30%-50%可延续终生,成年后发展反社会人格障碍、犯罪行为和药物滥用的风险是正常儿童的5-10倍,对患者的学业、职业和生活产生广泛的消极影响,也给家庭和社会造成沉重的负担,因而已成为当今儿童精神卫生领域的重大问题之一。ADHD是具有复杂遗传特征的家族性疾病,遗传度平均为0.76,提示遗传因素在ADHD病因学方面起主要作用。为识别ADHD的遗传危险因素及降低ADHD遗传易感性提供理论依据,该项目在自选基础上受卫生部临床学科重点项目(2004-468)基金资助,以及科技部“十五”攻关项目(2004BA720A20)和北京市科技计划项目(Y0204003040831)部分基金资助,经费总投入270万元,人员总投入150人年。2、研究目的与意义:研究目的:(1)为构建ADHD这一复杂疾病的病因与发病机理模型提供科学依据;(2)研究基因、基因-基因交互作用及基因-环境交互作用在ADHD发生、发展及转归中的作用,发现或验证一些ADHD的危险因素,为早期预警、早期诊断、早期干预提供依据。研究意义:(1)为深化对ADHD病因与发病机理的认识提供科学证据;(2)探索ADHD复杂疾病的遗传危险因素,筛选预测指标,确定防控方向。3、主要论点与论据:虽然ADHD的病因和病理机制至今尚不明确,但多项研究表明ADHD是具有复杂遗传特征的家族性疾病,遗传度平均为0.76,提示遗传因素在ADHD病因学方面起主要作用。观点普遍认为:ADHD与大多数行为障碍一样,是多基因遗传的复杂疾病,通过多个微效基因的相互作用以及环境的危险因素而共同导致。在ADHD易感基因的研究中,已应用了连锁和关联研究策略。基于单核苷酸多态性(SNP)的候选基因关联研究,已经成为复杂多基因疾病遗传分析的通用方法。近年来高通量基因分型技术(如DNA芯片技术)的日渐成熟,使得对复杂疾病进行大规模候选基因筛查成为可能。精确地划分表型是降低异质性的关键策略之一。近年来,国内外基于现有的神经生物学假说进行的候选基因研究,主要聚焦于单胺类(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)神经递质通路上的受体、转运体、合成酶和代谢酶等有关的功能基因。4、创见与创新:从2001年至2009年,ADHD分子遗传学研究取得的主要创新性成果包括:(1)已建立一套完整ADHD临床资料、DNA样本收集、整理、保存的技术规程,共收集DNA样本核心家系1200余个,散发病例2000余例,对照组1100例。共完成30个SNP位点的检测,累积完成荧光定量PCR反应近15万次,包括多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、突触相关蛋白候选基因及代谢酶等基因的检测。(2)在国内首次采用基于BeadArrayTM微珠芯片技术的高通量基因分型平台,从多个神经递质系统的23个重点候选基因上,共选取384个单核苷酸多态性(SNP),进行注意缺陷多动障碍的病例对照关联研究,发现单胺氧化酶基因(MAOA)和ADHD及其注意缺陷为主型存在关联,多巴脱羧酶基因(DDC)和突触小泡蛋白基因(SYP)和ADHD的注意缺陷为主型存在关联,α-2C肾上腺素受体基因(ADRA2C)和ADHD混合型存在关联。(3)采用TaqManTM荧光探针杂交扩增的基因分型技术,从多个神经递质系统的24个重点候选基因上,共选取64个SNP,对ADHD进行详细的临床分型(亚型、共患病、认知特点、预后特点),从多基因角度检测ADHD及其与各亚型的关联。在国内外首先报告了多个DA、5-HT、NE系统及其代谢酶基因多态与中国汉族ADHD相关:以X染色体单胺氧化酶B基因(MAOB)及5-羟色胺2C受体基因(HTR2C)与ADHD相关性最强,还包括多巴胺D4受体基因(DRD4)、多巴胺β羟化酶基因(DBH)、去甲肾上腺素转运体基因(NET1)、突触小泡蛋白基因(SYP)、5-羟色胺1D受体基因(HTR1D)、5-羟色胺4受体基因(HTR4)、色氨酸羟化酶基因(TPH)和5-HTT等。不同亚型ADHD的遗传特点不同,共患病(破坏性行为障碍、学些困难、抽动障碍)可影响DA、5-HT、NE系统及其代谢酶基因多态与ADHD的相关性。结合预后分析,MAOA基因rs1799835和rs1137070多态性位点与ADHD青春期预后相关。对ADHD认知分子遗传的研究发现5-HT系统的HTR2A基因-1438A/G多态以及母亲的受教育程度是中国汉族ADHD患儿智商的影响因素。对基因交互作用的研究发现,COMT×MAOA的交互作用能够预测总智商和操作智商。(4)项目在国内外核心期刊发表论文39篇(其中SCI收录17篇,被引频次平均11.8次/篇;中文核心期刊收录23篇,被引频次平均4.7次/篇),在国内外学术会议上交流论文40篇,其中2篇获国际奖(DonaldJ.Cohen奖和TravelAwardee奖),4篇被评为国内会议优秀论文。并滚动获得多项国家、部级及省市级基金以进一步开展ADHD的病理机制和治疗研究。项目累计培养博士13人,硕士2人,并以继续教育的形式培训儿童精神卫生人员千余人次。对注意缺陷多动障碍的分子遗传学研究居国际领先水平。项目成果对于深化注意缺陷多动障碍的病因、发病机理的认识有重要的理论与意义,成果推广将在全国范围内带动注意缺陷多动障碍发病机制的总体水平。5、社会经济效益、存在的问题社会经济效益:该项目可以帮助提高对ADHD病因与发病机理的认识,识别遗传危险因素,筛选预测指标,为今后普及ADHD和相关心理行为问题的知识,降低ADHD遗传易感性提供理论依据。存在的问题:ADHD是多基因的复杂性疾病,难以在短期内获得确切定位的易感基因资料。6、历年获奖情况:2005年以一完成单位主持的“注意缺陷多动障碍的系统综合研究”获中华医学科技奖贰等奖(中华医学会颁发)。
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