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[硕士论文] 杨玉婷
放射医学 广东药学院 2017(学位年度)
摘要:目的:合成NOTA-DGL及NOTA-DGL-PEG-RGDyC两种前体,分别对其进行正电子放射性标记及体内外生物学评价。
  方法:
  1.前体的合成。
  ①NOTA-DGL的制备:DGL与NOTA-NHS溶于在DMSO溶液中室温下避光反应24h。反应结束后,进行氨基乙酰化反应,最后用醋酸钠缓冲液进行透析。
  ②NOTA-DGL-PEG-RGDyC的制备: NHS-PEG-MAL与RGDyC在醋酸钠缓冲液中室温下避光反应5min,反应结束后加入DGL,再加入硼酸缓冲液继续反应24h。反应结束后,加入过量β-巯基乙醇。NOTA-NHS溶于DMSO溶液,继续室温下避光反应24h,最后用醋酸钠缓冲液进行透析。
  2.显像剂的制备。
  用盐酸从锗-镓发生器中淋洗出68GaCl3,与前体在70℃下避光反应10~15min。
  3.脂水分配系数测定实验。
  4.体外稳定性实验。
  5.细胞摄取及洗脱实验。
  6.体内生物学分布实验。
  ①正常小鼠的体内生物学分布。
  ②荷瘤鼠的体内生物学分布。
  7.荷瘤鼠的Micro-PET显像。
  8.统计学分析。
  采用统计软件SPSS20.0进行分析数据。统计结果用均数±标准差表示,P<0.05具有统计学意义。
  结果:
  1.标记前体NOTA-DGL及NOTA-DGL-PEG-RGDyC的合成表征。
  ①通过核磁氢谱证明PEG及RGDyC成功连接到DGL上,得到DGL-PEG-RGDyC。
  ②通过紫外吸光度检测证明NOTA-NHS成功连接到DGL上得到标记前体NOTA-DGL及NOTA-DGL-PEG-RGDyC。
  2.放射性标记及质量控制。显像剂可在15min内可制得,放化产率在50%~70%之间,分离纯化后其放化纯度均>98%。pH值介于4.0~4.2之间为无色、透明、澄清的溶液,无其他重金属污染。
  3.脂水分配系数测定。
  经测定68Ga-NOTA-DGL的LogP=-1.62,68Ga-NOTA-DGL-PEG-RGDyC的LogP=-3.037,表明两种纳米分子探针均呈水溶性。
  4.体外稳定性。68Ga-NOTA-DGL及68Ga-NOTA-DGL-PEG-RGDyC分别在0.1M PBS及小牛血清中在37℃下孵育至120min后放化纯均>95%,说明两种纳米分子探针的体外稳定性良好,比活度达30GBq/μmol。
  5.细胞摄取及洗脱实验。
  ①细胞洗脱实验。A549及U87MG细胞能快速、高效地结合68Ga-NOTA-DGL及68Ga-NOTA-DGL-PEG-RGDyC,其对两种细胞的结合力随时间延长进一步增强,在孵育至2h时达到高峰。
  ②细胞洗脱实验。68Ga-NOTA-DGL及68Ga-NOTA-DGL-PEG-RGDyC在两种细胞中均表现为随时间的延长缓慢下降,且在2h末仍有显像剂滞留。
  6.体内生物学分布。
  ①正常小鼠的体内生物学分布。68Ga-NOTA-DGL及68Ga-NOTA-DGL-PEG-RGDyC在血液中清除速度较快,放射性摄取主要分布在肝脏和脾脏,其他主要脏器放射性摄取较少。
  ②荷瘤鼠的体内生物学分布。分别注射68Ga-NOTA-DGL及68Ga-NOTA-DGL-PEG-RGDyC1小时后, U87MG肿瘤组织的摄取值分别为(0.19±0.02)%ID/g和(0.27±0.09)%ID/g,低于其他主要脏器组织。
  7.荷瘤鼠的Micro-PET显像。
  经尾静脉分别注射68Ga-NOTA-DGL及68Ga-NOTA-DGL-PEG-RGDyC后,放射性摄取均主要分布在肝脏,瘤结节未见明显摄取。
  结论:通过对NOTA-DGL及NOTA-DGL-PEG-RGDyC的68Ga标记证明,此种标记方法简单、快速,且放化产率较高。然而68Ga-NOTA-DGL及68Ga-NOTA-DGL-PEG-RGDyC在肿瘤组织的摄取及显像效果不理想,需要进一步的改善和优化。
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