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摘要:在肿瘤治疗中,化疗为主要的治疗手段,在杀死肿瘤细胞的同时,也对正常细胞存在杀伤作用,从而产生严重的毒副作用.如何将细胞毒性药物准确输送到病灶部位,选择性地杀伤肿瘤细胞,渐渐引起了人们的重视.追溯到 100年前,Paul Ehrlich就提出了利用抗体靶向治疗癌症的"魔术子弹"概念[1].随着抗体技术的发展,掀起了抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)的研究浪潮,ADC是抗体与细胞毒药物的完美"联姻".ADC 是由"抗体"、"连接子"和"弹头分子"三个主要组件构成,抗体药物偶联物能够特异性识别肿瘤抗原,形成的 ADC-抗原复合物通过受体介导的胞吞作用进入靶细胞内部,释放出高活性的弹头分子,完成对肿瘤细胞的选择性杀伤(图 1)[2].
[期刊论文] 姜心贝 李艳萍 李卓荣
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CSTPCD 北大核心
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摘要:近年来抑制丙型肝炎病毒(HCV)复制的直接抗病毒药物得到了快速的发展,HCV非结构蛋白5A(NS5A)抑制剂由于抗病毒活性强、清除病毒快速和抗病毒谱广的特点成为了HCV抑制剂研究的新热点.本文综述了2010年以来有关HCV NS5A抑制剂研究的主要进展,并从化学结构角度出发,对不同化合物的药学特点进行分别阐述和归纳总结.
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CSTPCD 北大核心
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摘要:为了考察降血糖药物利拉利汀(linagliptin,LNP)的黄嘌呤结构母核上N-1、N-7和C-8取代基对DPP-Ⅳ酶抑制活性的贡献,并且希望找到活性更强的新DPP-Ⅳ抑制剂,本研究以3-甲基-8-溴黄嘌呤为原料,通过引入不同取代基,设计合成一系列LNP的类似物,并测定这些化合物对DPP-Ⅳ酶的抑制率.活性测定结果显示,这类化合物在50 nmol·L 1浓度下大多具有明显的DPP-Ⅳ酶抑制活性,其中1a、1d和1f对DPP-Ⅳ酶的抑制率大于50%.本研究初步探索了黄嘌呤类化合物对DPP-Ⅳ酶抑制活性的构效关系,为以后的研究提供了新的思路和借鉴.
摘要:目的 设计并合成一系列新的双芳环酰胺类和苯并咪唑类衍生物,对其抗柯萨奇病毒活性进行初步评价.方法 考察双芳环中A环上3位和4位取代基、B环上取代基及双芳环间的酰胺链对活性的影响,并采用细胞病变程度(CPE)方法测定了目标化合物对柯萨奇病毒的抑制活性.结果与结论 共合成了10个双芳环酰胺类和4个苯并咪唑类化合物,其中,11个目标化合物(1a~1c、2a~ 2d、3b、4b~4d)未见文献报道,所有目标化合物的结构经1H-NMR和ESI-MS确证.该类化合物抗柯萨奇病毒活性的初步筛选结果显示,多个化合物对柯萨奇病毒B3亚型具有抑制活性,其中化合物1c表现出最强的抑制活性,选择性指数达到106.38.
[期刊论文] 蒋智 李艳萍 李卓荣
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CSTPCD 北大核心
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摘要:病毒性疾病的防治已经成为了全球性的公共卫生问题.临床上现有的抗病毒药物多是以病毒蛋白酶为靶点,虽然疗效强,但长期用药后容易产生耐药性,同时新的病毒变种和未知病毒的不断出现,使得具有全新作用机制和广谱特性的抗病毒药物研发迫在眉睫.近年来与病毒复制各个环节有关的宿主细胞因子得到广泛研究,这也为抗病毒药物的研究提供了新的作用靶点.这种抗病毒作用机制不是直接作用于病毒本身,因此就有可能降低耐药的几率,而且还可能具有广谱的抗病毒优势.目前这种新的抗病毒作用方式研究较多的是对HIV-1和HCV药物,所以本文主要对目前研究发现的针对HIV和HCV病毒复制相关的宿主细胞因子为靶点的抗病毒药物研究进展做一简要综述.
[期刊论文] 郝兰虎 李艳萍 李卓荣
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北大核心 CSTPCD CSCD CA CBST
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摘要:近些年来,丙型肝炎病毒(HCV)生物学的快速进展使人们对HCV的感染和复制有了突破性认识,对抗HCV药物的研究与开发产生了重要影响.HCV NS3/4蛋白抑制剂telaprevir和boceprevir的开发进入临床Ⅲ期试验,一些NS5B抑制剂也进入临床研究,在很好降低感染病人病毒载量的同时显示出较好的耐受性.另外,通过干预与HCV复制有关的宿主细胞蛋白进行抗HCV的研究也受到普遍关注,并取得众多突破.本文将着重介绍一些近年来以病毒蛋白为靶点及以细胞因子为靶点的抗HCV约物的研究进展.
摘要:目的:本研究旨在通过对上臂内侧皮瓣深筋膜浅层以上血管的解剖学研究,为临床应用上臂内 侧扩张皮瓣提供理论指导.方法:新鲜成人上肢标本10侧,左右各半,乳胶灌注血管.四倍放大镜下由浅入深进行解剖,观察浅筋膜层 内血管的吻合情况、吻合支的数量及皮动脉穿出深筋膜的位置.结果:上臂内侧自深筋膜浅层平面发出的皮动脉8~9支,各皮动 脉于深筋膜浅层内发出分支沿纵行方向相互吻合.上臂皮瓣的中轴部位即内侧肌间隔区域吻合支最为丰富,其次为上臂内侧偏 后部分.每侧肢体均有2-5支明显的贯串上臂全长的吻合支,多位于皮瓣的中部及偏后侧部位.皮动脉穿出点集中在臂内侧肌间 隔区域,最远分支距肘横纹(3.47±1.50)cm,近端分支距腋窝横皱襞距离(1.64±1.22)cm.结论:上臂内侧皮瓣血供介于轴型皮 瓣与任意型皮瓣之间,切取时长宽比例超过任意型皮瓣.皮瓣为双向供血,无论以近端为蒂还是以远端为蒂切取皮瓣均是 安全的.以内侧肌间隔为轴线,沿深筋膜浅层设计顺行或逆行皮瓣血供均可靠,切取皮瓣安全,如需扩大切取皮瓣,向后扩展延 伸比向前扩展血供更可靠.皮瓣制作时蒂部尽可能置于肌间隔区域,蒂宽约4cm.以近端为蒂时,扩张器剥离腔隙近端距腋窝横 皱襞需超过3cm,远端为蒂时,扩张器剥离腔隙远端距肘横纹需超过5cm.
摘要:从20世纪80年代以来,随着耐药结核病(尤其是耐多药结核病)发病率的不断上升以及结核病与HIV/AIDs并发导致的结核病疫情再度上升,成为全球重大公共卫生问题和社会问题.然而,近40余年来几乎没有新作用机制的抗TB药物问世,目前临床上使用的传统抗结核药物联合治疗方案虽然可使85%以上的初治肺结核患者痊愈,但多存在不良反应、药物相互作用、疗程长、对耐多药结核病无效和对潜伏态的结核杆菌作用不强等缺点,因此研发抗结核新药,实现对结核病的有效治疗与控制迫在眉睫.本文从作用机制和潜在的临床应用价值等方面对某些兼具抗结核作用的已知抗菌类药物[如氟喹诺酮类(左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星)和噁唑烷酮类(利奈唑胺和PNU-100480)]以及新型抗结核化合物[如二芳基喹诺酮(R207910)、硝基咪唑并吡哺(PA-824和IOPC-67683)、乙胺丁醇类似物(SQ109)、浅蓝菌素、反式肉桂酸、大环内酯类、吡咯类化合物(LL3858)、长效利福霉素和吸人性γ-干扰素]等的研究进展进行了比较全面的综述.
摘要:耐药菌的出现为抗生素的研发提出了严峻挑战,改造已知物以及发掘新型抗菌剂成为抗菌剂研发的两个主要途径.很多多肽类化合物都具有抗菌的活性,并且在针对耐药菌的新型抗菌剂的研发途径中有天然的优势.本文从生物合成的途径中核糖体的参与与否出发将多肽类抗菌剂分为非核糖体肽-多肽类抗生素和核糖体机制介导的抗菌肽两大类型,并对它们各自的代表药物,抗菌作用特点和研发现状作了综述.
摘要:为提高扎那米韦烷氧烷基酯化物的收率,本文对其合成工艺进行研究.采用HPLC监测反应,通过改变反应溶剂和改进分离纯化方法,确定稳定的合成工艺,反应收率由约10%提高至60%~80%.
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北大核心 CSTPCD CSCD CA CBST
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摘要:为了寻找新的神经元保护剂,合成了7个新的1位氮取代的金刚烷胺类衍生物,其结构均经核磁共振氢谱(1H NMR)、MS-FAB和高分辨质谱(HRMS)确证;以四甲基偶氮唑盐(MTT)微量比色法和乳酸脱氢酶(LDH)漏出率测定法初步考察了所合成化合物体外对谷氨酸损伤神经细胞的保护作用,研究显示,500 μmol·L-1谷氨酸能够引起神经元细胞发生明显的损伤性变化,细胞死亡率升高,MTT值明显降低,LDH漏出率增加;加入一定浓度的化合物能够显著提高谷氨酸损伤的人神经母细胞瘤株SY5Y的MTT代谢率,降低细胞死亡率,而且进一步研究显示化合物3d和4c能显著降低LDH漏出率,对谷氨酸损伤的神经细胞体外模型显示了保护作用.
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CSTPCD 北大核心
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摘要:目的:建立格尔德霉素(geldanamycin,GA)-Hsp90α结合高通量荧光偏振法筛选模型及应用此模型探查新的格尔德霉素衍生物.方法:本模型利用荧光偏振原理,在均相溶液中,以异硫氰酸荧光素(FITC)标记的格尔德霉素作为配基,与Hsp90α蛋白作用,采用荧光仪检测荧光偏振值.以竞争性结合方式评价新格尔德霉素衍生物对Hsp90α的亲和力,以期找出更好的格尔德霉素衍生物.结果:成功建立了荧光偏振原理的格尔德霉素-Hsp90α结合模型,其Z因子可达0.641.所测试的格尔德霉素衍生物样品中,GA-APML和GA-AEPD抑制GA-Hsp90α结合的IC50分别为82.98和90.06 nmol·L-1.结论:建立的格尔德霉素-Hsp90α结合荧光偏振法模型基本达到进行高通量实验所需的标准.所设计格尔德霉素衍生物仍具备与格尔德霉素相同的对Hsp90α亲和力,说明了在这些位点对格尔德霉素进行改造是可行的.
摘要:目的 合成更昔洛韦的嘌呤碱基部分引入脂性烷氧烷基长链的衍生物,并探讨引入脂性烷氧烷基长链后对抗病毒活性的影响.方法 以更昔洛韦为起始原料合成得到目标化合物,并通过细胞培养法对其抗HSV-1、HSV-2活性进行评价.结果 所有化合物在允许细胞毒性浓度下的抗HSV-1、HSV-2活性明显低于更昔洛韦.结论 在更昔洛韦的嘌呤碱基部分引入脂性烷氧烷基长链后抗病毒活性降低.
[期刊论文] 李艳萍 李卓荣 山广志
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CSTPCD 北大核心
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摘要:目的探索更简便的合成缬更昔洛韦的工艺路线,为进一步研究开发提供基础.方法以更昔洛韦为原料,经过酯化、还原两步反应得到目标物缬更昔洛韦.结果实验路线简便,总收率达到20%.结论本文探索了简便的缬更昔洛韦合成工艺,确立了比较合理的酯化条件,改进了氢化脱保护基条件,为将该工艺用于中试放大提供了依据.
摘要:1 立项目的目前,临床上使用的抗病毒感染的药物存在包括耐药性等诸多迄今无法解决的问题.同时,以病毒蛋白为靶点的药物抗病毒谱窄;对整合到基因组的病毒没有治疗效果;病毒编码的蛋白数量有限,能够作为药物靶点的病毒蛋白数量更为有限.因此,新型作用机制抗病毒研究越来越引起重视,代表着抗病毒药物发展的新方向.
[期刊论文] 李艳萍 李卓荣
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北大核心 CSTPCD CSCD CA CBST
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摘要:综述了近年来N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂治疗脑缺血的应用进展,并从不同作用位点分别对各类药物特点作了阐述.
摘要:病毒感染性疾病严重危害人类健康,由于其高传染和高变异的特点,已经成为全球性公共卫生问题。临床上现有的抗病毒药物多是以病毒蛋白酶为靶点,例如HIV-1 的整合酶,逆转录酶等,但是新的病毒变种和未知病毒不断出现,长期用药后病毒易发生耐药性突变,且抗病毒谱窄,治疗效果并不理想。
摘要:本文简要综述了宿主细胞的潜在抗病毒靶点以及相应的抗病毒化合物研究进展,这种新靶点的抗病毒药物设计虽然可能对宿主细胞正常活动产生影响,具有潜在的毒性风险,但其具有广谱抗病毒优势,并且可能降低病毒耐药。目前,对于多数已经发现的抗病毒药物宿主因了靶点,其影响病毒复制的具体作用机制及其在其他细胞信号传导通路的功能仍不明确,需要更完善的靶点验证;期待随着宿主细胞蛋白作为抗病毒药物靶点的作用机制被深入确切的阐明,未来的抗病毒药物会有更多强效安全的选择。
摘要:计算化合物分子式的五种方法包括高分辨质谱法(HRMS),高分辨质谱数据法(HRMS data),元素分析法(EA),13C-核磁共振(COM,DEPT)数据法(13C-NMR(COM,DEPT)data)和三相似法.第一种方法:根据HRMS测得的分子量精确值M和环加双键数(r+db),推断出化合物的分子式.第二种方法:计算分子式的方法与第一种方法相类似,只不过是首先应按照测得的精确分子量的尾数,估算出分子式的总含氢原子数,然后再确定分子式.第三种方法:按照HRMS测量的M、(r+db)和EA测量的化合物的组成元素百分比含量,计算分子式.第四种方法:根据13C-NMR测量的化合物分子各组成功能团的数目来确认分子式.第五种方法:通过被测化合物的特征离子质谱与共同的分子式CH3(CH2)nCOR进行比较后,推断出分子式,例如柱晶白霉素、麦地霉素和生枝霉素具有共同的分子式C35H56NO13RR1R2,其差别仅是它们的R、R1和R2不同.
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北大核心 CSTPCD CSCD AJ CA CBST
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摘要:讨论羧酸类化合物中羟基17O NMR 化学位移计算方法的改进.该化合物包括饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸、苯甲酸、苯乙酸、苯丙烯酸和氨基酸等. 提出Δα的新计算参数.
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