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[期刊论文] 张宪文
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CSTPCD CSSCI 北大核心
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摘要:历史学是重要的人文社会科学.它的任务是努力梳理各类复杂的历史现象,客观、真实、全面地评述历史人物和历史事件,正确解释各种历史问题,总结关系人类社会发展的经验和教训,提出规律性的认识,给人们以启示,帮助人们正确认知社会演变,并确立正确的处世态度.历史学者更应积极运用历史学的重要社会功能和政治功能,对关系国家民族利益和人类社会进步的重大历史问题以及当前复杂的国际关系、大国关系,做出正确判断,适时提出战略对策,以适应国家发展战略需求.
摘要:目的 探讨胆囊癌组织中人滋养层细胞表面抗原(TROP)2、磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK) 1/2和细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的表达及其与临床病理参数之间的关系,并分析其与胆囊癌患者预后的关系.方法 搜集第二军医大学附属长征医院2005年6月-2010年6月确诊并获取病理标本的胆囊癌患者88例,采用免疫组化法检测88例胆囊癌组织及15例癌旁组织中TROP2、p-ERK1/2和Cyclin D1蛋白的表达.计数资料采用x2检验,Spearman检验法分析TROP2、p-ERK1/2和Cyclin D1间相关性;单因素和多因素Cox回归分析胆囊癌患者预后的影响因素;Kaplan-Meier法绘制患者的生存曲线.结果 TROP2、p-ERK1/2和Cyclin D1蛋白在胆囊癌组织中的阳性表达率分别为74.30%、58.40%和55.30%,明显高于癌旁组织中的表达(5.42%、35.67%和39.87%)(P值均<0.05).TROP2、p-ERK1/2和Cyclin D1蛋白的表达与胆囊结石、肿瘤直径、分化程度、血管神经侵犯、淋巴结转移、手术方式及TNM分期相关(x2=4.300~53.315,P值均<0.05).TROP2与p-ERK1/2、Cyclin D1的表达呈正相关(rs值分别为0.402、0.742,P值均<0.001),且p-ERK1/2与Cyclin D1的表达也呈正相关(rs =0.242,P=0.023).多因素生存分析提示,TROP2的阳性表达是患者3年生存率的独立危险因素(相对危险度=2.412,95%可信区间:1.186 ~5.126,P=0.010).结论 TROP2的高表达可能是胆囊癌恶性进展的重要原因,高表达的TROP2可能介导p-ERK1/2和Cyclin D1的高表达,导致胆囊癌恶性进展.TROP2是判断胆囊癌患者预后的独立危险因素,有可能是临床干预的有效靶点.
[硕士论文] 张宪文
外科学(普外) 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:随着医学的发展,诊断肿瘤方法除原有的影像学、肿瘤标志物等,更有了新的基因检测技术。基于血液标本的循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)是研究的热点,而作为血检“明星”的ctDNA越来越引起研究者重视。ctDNA是指肿瘤细胞脱落或凋亡后释放进入循环系统的DNA,是一种特征性的肿瘤生物标记物。通过ctDNA检测,能够检出血液中的肿瘤踪迹。相比于其他传统的肿瘤标记物,ctDNA具有半衰期短、假阳性率低、实时反映肿瘤本身等特点。但是ctDNA本身含量少,提取检测难度大。随着定量检测技术发展,DNA检测灵敏度逐渐提升,人们在多种肿瘤类型患者中的研究发现与证明了ctDNA在肿瘤诊断和治疗中的价值。尽管如此,目前对ctDNA在结直肠癌患者外周和门静脉血中分布情况及其在追踪微小残留病中的价值仍不清楚。考虑到胃肠肿瘤存在共性的门静脉回流系统,故本研究通过搜集结直肠癌、胃癌患者术中外周血及门静脉血,通过Accu-Act技术行61个基因pannel的深度二代测序,比较分析ctDNA在含量、基因的突变图谱、片段长度及丰度上的区别。此外,在动物体内注射携带突变位点K-ras基因的片段,考察ctDNA在动物体内的代谢动力学情况。最后,建立结直肠癌患者随访时间点,结合肿瘤复发、转移和死亡数据,考察ctDNA在追踪结直肠癌患者血液微小残留病中的价值。研究结果发现,相比较外周静脉血,门静脉血中的ctDNA(含有突变位点的cfDNA)在含量、肿瘤突变图谱以及片段长度无明显差异(P>0.05)。但是,体细胞突变的最小等位基因频率(MAF)在门静脉血中更高(P<0.05)。此外,与全长的cfDNA相比,ctDNA的平均长度更短(P<0.05)。更进一步,计算外周静脉血中的ctDNA半衰期为30秒-45分钟不等,进一步探索携带突变位点的K-ras基因片段在动物体内的代谢情况,发现ctDNA在动物体内的平均半衰期约为2.22分钟,这与临床结直肠癌患者静脉血中ctDNA估算的代谢时间不同。结直肠癌患者中术后检测到ctDNA能较好地预测2年内肿瘤复发,ctDNA在可切除的结直肠癌患者术后微小残留病评估中能起到至关重要的作用,是NCCN指南很好的补充。
  第一部分:ctDNA在胃肠癌患者外周和门静脉血中的对比研究
  目的:考虑到胃肠肿瘤存在共同的门静脉回流系统,且同时可将胃癌和结直肠癌作对比,故搜集结直肠癌、胃癌患者术中外周血及门静脉血,比较分析ctDNA在含量、基因的突变图谱、片段长度及丰度上的区别,并进一步考察片段ctDNA在动物体内的代谢动力学情况。
  方法:由于胃癌、结直肠癌存在共同的门静脉回流系统,搜集外周静脉血和门静脉血,通过Accu-Act技术行64个基因pannel的NGS二代测序,比较分析两者之间ctDNA在含量、体细胞突变率、长度、MAF的不同,并估算其代谢的半衰期。在动物体内注射携带突变位点K-ras基因的片段,将浓度为51.27ng/uL的CL-187酶切产物,予以生理盐水稀释后于狗下肢左侧股静脉注入,在右侧股静脉分别于1分钟、2.5分钟、5分钟、10分钟、30分钟取血3-5ml,予以血浆分离、Trans磁珠抽提ctDNA、ddPCR,计算出各个时间点ctDNA突变频率,从而计算其半衰期。
  结果:外周静脉血和门静脉血来源的ctDNA(含有突变位点的cfDNA)比较,两者在含量上没有差异(P=0.566)。检测外周血和门静脉血来源的ctDNA的突变图谱无差异。ctDNA的突变率(血中的突变数目/肿瘤组织中的突变数目)在外周静脉血和门静脉血中分别为42%和47%,两者比较无统计学差异(P=0.35)。检测到6例患者(C4,C8,C9,C10,C11和S5)肿瘤匹配的静脉血ctDNA片段长度与在相同染色体区域不含突变的cfDNA相比,明显短,差异具有统计学意义(P<0.001)。比较肿瘤匹配的外周静脉血和门静脉中ctDNA的MAF,用二元线性回归模型分析,门静脉血中的MAF明显高于外周静脉血(P=0.000679)。评估cfDNA的降解率依赖于肿瘤MAF的突变估算,而因为肿瘤的异质性、拷贝数目的变化和非整倍性,MAF很难完整获得。然而,通过多个基因组位点可以预估最大和最小降解率,进而计算指数式衰减。在5例结直肠癌和1例胃癌患者中通过估算9个基因组位置来分析降解率,每个基因组的位置有6个或者更多的UC读本,我们的结果显示,患者血中的cfDNA半衰期为30秒-45分钟不等,平均为1.98分钟。动物实验狗1各个时间点突变频率分别为3/986、1.4/1274、1.4/1254、0/610、0/1166;狗2各个时间点突变频率分别为11.2/430、4.8/466、2.6/352、1.4/502、0/848;狗3各个时间点突变频率分别为24/800、9.8/538、1.6/588、0/658、0/928。通过R软件编程计算每只狗体内ctDNA的半衰期,分别为2.479011分钟、2.794444分钟、1.38862分钟,平均为2.220692分钟。
  结论:ctDNA在外周血与门静脉血中的含量、肿瘤突变谱、片段大小无明显差异,但门静脉血中ctDNA基因突变频率比外周血高,经过计算,ctDNA在人体血液中代谢半衰期平均为1.98分钟,而在动物体内半衰期平均为2.2分钟。外周静脉血ctDNA有很好的循环系统代表性,且半衰期短,能实时监测肿瘤。
  第二部分:ctDNA在追踪结直肠癌患者微小残留病中的价值
  目的:建立结直肠癌患者随访时间点,结合肿瘤复发、转移和死亡数据,考察ctDNA在追踪结直肠癌患血液微小残留病中的价值。
  方法:前期搜集517例结直肠癌患者的术前血/术后血/临床肿瘤标本,排除不匹配标本,排除随访<12月,排除Ⅳ期肿瘤,最后纳入85例具备完整术前血、术后血和临床肿瘤标本病例,同时留取具有完整匹配临床标本的22例Ⅳ期转移性结直肠癌患者做对照研究。选取的85例患者均行R0根治性手术,术后规律随访。
  结果:通过Accu-Act技术行NGS二代测序,研究结果发现,在结直肠癌肿瘤组织、术前外周静脉血和术后静脉血中检测到的高频突变前五位基因为:TP53、KRAS、APC、BRAF和PIK3CA,与WES肿瘤gDNA(The Cancer Genome Atlas Network,Nature2012)报道的在多种肿瘤中的检测到的高度突变的基因类似。进一步,选取TP53、KRAS、APC和BRAF,发现来自结直肠癌组织的gDNA、血浆中的ctDNA突变图谱与全外显子测序(TCGA)的基因突变频率相似。因此捕获的Panel也是合理的,能cover约90%的结直肠癌患者(1-2突变)。病人群体与已报道的人群没有明显差异,ctDNA检测是精准的,与组织DNA检测结果符合。这说明采取Accu-Act技术行NGS二代测序的可行性及准确性。一共纳入85例结直肠癌患者,其中男性52例(61.2%),女性33例(38.8%),平均年龄62.87岁。左半结肠癌占28.23%,右半结肠占29.41%,直肠癌占42.36%。85例患者中仅有8例(9.4%)术后血检测到ctDNA,其中4例患者出现了复发或转移;77例患者术后血未检测到ctDNA,仅6例患者出现复发或转移。为了比较ctDNA含量、MAF在不同分期的结直肠癌患者中的分布规律,及术前ctDNA对术后ctDNA的检出预测情况,纳入Ⅳ期结直肠癌患者信息联合分析,不管是术前的ctDNA还是术后ctDNA的检出都与结直肠癌分期无关(P>0.05),术前cfDNA含量的高低,不会影响到术后ctDNA检出与否(P>0.05)。因此ctDNA含量和cfDNA总量没有太大关系,而是与微转移相关。术前的ctDNA的MAF与分期成正相关(P<0.05),而术前ctDNA的MAF也不能简单预测术后的ctDNA检出(P>0.05)。无论是术前的cfDNA还是术后cfDNA含量都不能预测2年内肿瘤复发的情况,术前ctDNA和肿瘤组织中的MAF均不能预测2年内肿瘤复发的情况,但术后ctDNA中的MAF可预测2年内肿瘤复发的情况(HR:1.33;P=0.0256)。发现,术前CEA、术后CEA、肿瘤大小,淋巴结检出和癌栓等因子,都不能有效的预测肿瘤2年内是否复发。只有术后ctDNA检出与否能有效预测2年内肿瘤复发。进一步行亚组分析,发现对于术后没有使用辅助化疗的结直肠癌Ⅱ期患者,术后无ctDNA检出的病人有明显生存优势,可见ctDNA是很好的MRD预后评估的生物标记物。结直肠癌Ⅲ期术后ctDNA阴性的患者,辅助化疗对无进展生存期没有明显影响,这可能与Ⅲ期ctDNA阴性未化疗的病人总数太少、随访时间短有一定的关系,因此结论的可靠性有待进一步证实。最后,使用TP53、KRAS、APC和BRAF4基因的小Panel,验证其检测MRD的可能性,证实小Panel的术后ctDNA检测也能很好的预测复发风险。
  结论:结直肠癌患者中术后检测到ctDNA能有效预测2年内肿瘤复发,ctDNA在可切除的结直肠癌患者术后微小残留病评估中能起到至关重要的作用,是NCCN指南好的补充。
摘要:目的:探讨人滋养层细胞表面抗原-2(humantrophoblastcell-surfaceantigen2,TROP2)、磷酸酶与张力蛋白同源物(phosphataseandtensinhomolog,PTEN)、磷酸化蛋白激酶B(phosphorylatedproteinkinaseB,p-AKT)在胆囊癌组织中的表达情况、相互关系及临床意义。方法收集我院2003年1月至2009年12月期间确诊并手术的胆囊癌患者71例,获得胆囊癌组织标本71例及癌旁组织15例。采用免疫组织化学法检测TROP2、PTEN和p-AKT的表达,χ2检验分析TROP2、PTEN和p-AKT蛋白表达水平与临床病理参数之间的关系,Spearman检验法分析TROP2、PTEN和p-AKT间两两相关性。结果(1)与癌旁组织比,TROP2和p-AKT蛋白在胆囊癌组织中的阳性表达率明显升高(P<0.05),而PTEN蛋白在胆囊癌组织中的阳性表达率明显降低(P<0.05);(2)TROP2、PTEN和p-AKT三种蛋白的表达与胆囊癌患者的性别、年龄均无关(P>0.05),但与胆囊结石、分化程度、其他脏器侵犯、浸润深度及TNM分期相关(P<0.05);(3)TROP2与p-AKT呈正相关(P<0.05),但两者与PTEN呈负相关(P<0.05)。结论 TROP2/PTEN/p-AKT信号通路异常激活可能是胆囊癌恶性进展的重要原因,其机制可能涉及TROP2对PTEN及p-AKT的调控作用,这为临床上靶向干预胆囊癌研究提供理论基础。
[期刊论文] 张宪文
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CSTPCD CSSCI 北大核心
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摘要:抗日战争是近代中国一次最大规模的全民族反侵略战争。战后,自1945年至1985年,国共两党对抗日战争的历史存在重大的分歧,相互否认对方在抗日战争中的贡献。1985年纪念抗日战争胜利四十周年,是抗战研究的重要转折时期。学术界开始充分认识两党、两军、两个战场的地位作用和贡献。1995年,海峡两岸对抗战的认识逐步达成共识,关于抗战的学术研究,也逐步趋于繁荣。为了深化抗日战争历史的研究,我们必须进一步揭露日本的侵华罪行,揭露日本侵略给中国造成的严重危害和社会大变动。
摘要:结合临朐县2018年1月-7月能源结构情况,探讨了全县能源结构总体发展趋势、存在的主要问题,并从4个方面提出了下一步的发展建议.
摘要:海底电缆管道是一种重要的海底基础设施,对我国社会经济发展发挥着重要的保障作用,但管理问题日益突出。文章从我国海底电缆管道的发展特点入手,着重分析了我国海底电缆管道管理存在的法规制度不健全、保护主体责任不明确、安全隐患问题突出、信息共享机制不畅4个主要问题,在此基础上,提出健全海底电缆管道管理法规、完善海底电缆管道政策制度、建立海底电缆管道动态监管体系、开展海底电缆管道普查等建议,以期为我国海底电缆管道管理提供参考依据。
[期刊论文] 张宪文
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CSSCI 北大核心
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摘要:抗日战争是近代中国最重要也最复杂的历史时期.日本帝国主义发动大规模的侵华战争,给中国人民带来沉重的灾难,造成了激烈的社会大变动,使中国现代化进程蒙受巨大挫折,中国面临亡国灭种、生死存亡的严重危机.经过全体中国人民坚持十多年的艰苦奋战,终于在1945年打败了日本帝国主义,取得了近代中国历史上第一次反抗外敌入侵的完全胜利.
摘要:玉米保护性耕作技术是一项通过免耕播种机进行播种作业,来达到改善土壤环境、培肥地力、蓄水保墒,使粮食稳产、高产的一项新型农机技术.总结舒兰市推广此项技术的经验,介绍此项技术的4条推广途径.
摘要:分析了小型农田水利节水灌溉技术的应用,阐述了农业节水灌溉技术在应用中需注意的要点,以期节水灌溉新技术能进一步得到推广应用.
摘要:中国画的五重空间推进是由实景自然空间→哲思比兴空间→胸中意向空间→纸上图式空间→笔墨精神空间→实对互动空间多维转换的过程。每一种空间的推进都是一种境界的提升。
摘要:军训中学生猝死事件频繁发生,这说明我国的学生在耐力、柔韧、爆发力以及速度等体质或者素质方面都出现了不同程度的问题.家长对孩子成才的渴望,导致学生把精力大部分都花在了课堂文化知识的学习上,学校对体育学科不重视.这一现象严重影响学生体的体能,对学生的影响是一生的.所以体育课堂教学改革创新成了必然选择.本文就是在分析了新时期小学体育课堂教学中存在的问题后,提出了具体的改革创新策略及思路.
摘要:智库是政府或社会组织的重要智囊机构,它常向所属单位提供政策性或对策性建议.作为南京大屠杀与和平学方面的高端智库,应当团结与联合这一研究领域的专家学者,为缓和中日关系的矛盾,最终解决中日历史问题的分歧,推动中日关系正常化,贡献才智,做出努力.
摘要:江苏地区的辛亥革命是继武昌辛亥起义之后的又一具有里程碑意义的重大事件,它对于建立中华民国南京临时政府和巩固武昌起义成果具有重要的推动作用.有关江苏辛亥革命史的研究是整个辛亥革命史研究的一个重要方面,海内外不少学者都对江苏辛亥革命史研究表示关注,并不同程度地进行了一些探讨,遗憾的是一直没有一部专门研究江苏辛亥革命史的学术专著.
[期刊论文] 张宪文
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CSTPCD CSSCI 北大核心
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摘要:建国以来,中国现代史学科的学术研究有了很大的发展和提高,但仍存在一些根本性的、制约学科发展的重大问题,探索建立中国现代史的新的学科体系已成为推动学术发展的必需.中国现代史学科必须厘清中国现代史的思路、主线,应给辛亥革命和南京临时政府以恰当的历史定位,不能忽视北洋历史的研究及对北洋时期历史人物的客观评价,必须深化和拓展抗战史研究领域.如何认识国共两党关系及其改造中国的不同方案,是构建中国现代史学科新体系的关键.深化中国现代史研究,应坚持史料第一性和多样性统一的原则,历史的连续性、国际性和现代性的原则,历史研究的科学性、情感性和现实性统一的原则.
[期刊论文] 张宪文
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CSSCI 北大核心
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摘要:经盛鸿教授继2008年出版《恶魔的吹鼓手与辩护士——战时日本新闻传媒与南京大屠杀》(上、下册)与2009年出版《西方新闻传媒视野中的南京大屠杀》(上、下册)以后,最近又推出新著《战时中国新闻传媒与南京大屠杀》(上、下册).此书系前两书的姐妹篇.全书除导言外,共分九章,约90万字,并结合内容,配刊多张珍贵的历史照片,对南京保卫战与南京大屠杀前后,中国新闻传媒记者的采访活动与报道、评论等,进行了全面、深入的分析与论述,从一个全新的角度真实地再现了那段血与泪交织的历史.
摘要:南京大屠杀是日本军国主义者制造的反人类、反人道、反正义的残酷暴行.50多年来,南京地区的专家学者做了大量的学术工作,先后组织各种团队,多次在海内外广泛搜集史料,开展全方位研究,取得了丰硕成果.侵华日军南京大屠杀遇难同胞纪念馆在文物史料征集、展览展陈、专题研究、史实传播及和平教育与交流等方面进行了诸多探索,取得一系列成果,推动南京大屠杀逐步走向世界记忆.当前,有关南京大屠杀史研究,无论是在宏观、中观还是在微观的研究上都取得了重大进展,已经构成了一个完整的研究链条,形成了一个综合性的专门研究.可以预见,更为精细的细节研究,更为宏观的社会视野,更多角度的比较研究,将把南京大屠杀研究推向一个新的发展阶段.
[期刊论文] 张宪文
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北大核心 CSSCI CASS
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摘要:1949年中华人民共和国建立以来,辛亥革命历史的研究发展迅速,在海内外成为比较繁荣和成熟的学术领域,尤其在中国大陆和台湾、日本、美国,研究工作已很深入。中国有一个良好的传统,即对重大的历史事件和重要的历史人物,“逢十”必举行纪念活动。有关辛亥革命和孙中山等的学术成果,也随着纪念活动的开展而大量涌现。学者们对辛亥革命时期的人物、政治派别、事件发生的原因和过程、政治和经济环境、思想影响和成败分析等,都作了深入的探讨,成就卓著。
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