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[硕士论文] 张宝花
化学工程与技术 北京化工大学 2010(学位年度)
摘要:生物体系因其体系规模较大,具有明显的层次性和一定的规律性,是典型的复杂体系的代表。本论文着重考察两个复杂体系的生物物理化学行为,即人造螺旋生物体系和甲状腺前清蛋白(TTR)体系。
   1.人造螺旋生物体系
   螺旋结构在自然界中广泛存在,例如DNA、蛋白质、胶原质等。生物体系中的螺旋结构多样,发挥着各种各样的功能。受此启发,科学家们相继合成了许多人造大分子,并使其折叠形成多链螺旋结构。
   7-氨基-8氟-2-喹啉羧酸的聚合物(简写为QFn,n=4或8)可以用于构建人造螺旋。最近研究报道了QF4的四螺旋和QF8的双螺旋(简称QP_4和DP_8)的晶体结构。本文采用分子模拟方法构建了这两种螺旋的结构。为便于比较,同时构建了两种未被报道的螺旋结构即QF4的双螺旋和QF8的四螺旋(简称DP_4和QP_8)。在不同的温度条件下,采用动力学模拟的方法探讨了上述四种螺旋的稳定性和折叠机理。研究发现模拟温度达到480K时,QP_4表现出解折叠现象。结果表明这四种螺旋的在模拟过程中都经历了一定程度的链的滑移,并且四螺旋体系的滑移是以双螺旋滑移方式进行。QP_4和DP_4在高温下表现出螺旋手性翻转和链之间的活性滑移,且滑移发生于翻转之后。螺旋链之间的π-π相互作用对于维持螺旋的稳定发挥重要作用。
   2.甲状腺前清蛋白体系(TTR)
   TTR是血浆运输蛋白的一种,主要产生于肝脏、眼睛和脉络膜中。在人体血浆中,它是甲状腺素荷尔蒙的第二个传输者,并且作为维生素A结合蛋白的唯一传输者。在一些非自然条件下,TTR四聚体会分解形成单体,进而导致家族系统神经性疾病(FAP),家族系统心肌疾病(FAC)和老年淀粉化疾病(SSA)的产生。一些小分子抑制剂可以与TTR中央空腔特异性结合,阻止四聚体分解,从而达到治疗淀粉化疾病的目的。
   本工作从TTR蛋白质受体和小分子抑制剂配体两方面综合考虑出发,采用3D-QSAR结合分子对接的方法。首先,选取95个二芳基肟醚类小分子(BSE),采用Schr(o)dinger软件包中的Phase模块进行药效团和3D-QSAR建模及分析工作。选取抑制活性较好的12种化合物进行药效团的构建,所产生的药效团模型为AHRR。38种化合物作为训练集来构建QSAR模型,剩余化合物作为内部测试集检验QSAR模型的可靠性。计算得R2和Q2分别为0.9145和0.5638,证明了预测模型的合理性。为验证QSAR模型的外部预测能力,本文从其它的分子库中选取了9个化合物进行测试,Q2和Pearson-R分别为0.7132和0.8649,证明了所建QSAR模型的较好的外部预测能力。其次,选用DOCK程序对31种抑制活性较高的化合物与TTR中央空腔进行对接,其中19个小分子实现成功对接。通过分析小分子抑制剂与TTR中央空腔残基的相互作用,揭示其抑制作用模式,寻找生物活性高的小分子抑制剂。再次,对接成功的分子构象使用X-Score进行结合自由能的详细评估,给出细化的作用方式所对应的能量。本文所选用的方法科学有效、很好的解释了BSE系列分子的抑制活性,旨在设计筛选一系列生物活性高,选择性好,化学毒性低的小分子抑制剂。
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