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摘要:目的 合成制备芥子气(SM)的重要氧化代谢产物二乙烯砜(DVS)的谷胱甘肽(GSH)加合物,并研究其体外与DNA的加合反应活性.方法 以SM为起始原料,通过两步氧化反应制备芥子亚砜(SMO)和芥子砜(SMO2),在碱性条件下通过"脱氯"反应合成并纯化获得DVS,进而采用制备液相色谱纯化获得了DVS-GSH单加合物及其与鸟嘌呤或腺嘌呤形成的2种DVS双加合物,并通过超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)技术研究DVS-GSH与体外DNA的加合反应活性.核磁共振谱和高分辨质谱鉴定DVS加合物表征和结构.结果 在水溶液中DVS与GSH的反应活性显著高于SM,且生成的DVS-GSH单加合物也具有较强的反应活性,可与DNA的腺嘌呤和鸟嘌呤生成系列新的加合物,且与腺嘌呤加合物的丰度高于与鸟嘌呤加合物.结论 SM的氧化代谢产物DVS的二相代谢产物(DVS-GSH)与DNA体外仍具有较强的加合反应活性,其对DNA的损伤效应值得关注....
[硕士论文] 吕姗姗
药物分析学 解放军军事医学科学院;中国人民解放军军事医学科学院 2017(学位年度)
摘要:芥子气(简称SM)即二氯二乙基硫醚,是一种典型的糜烂性化学战剂,被禁止化学武器组织(OPCW)严格控制和禁用。由于其制备简单,使用门槛低,难防难治,极易用于战争、恐怖袭击等,对人民的健康安全造成了极大地威胁。SM暴露生物体后,具有广泛的毒性,中毒损伤机制复杂,其具体的毒理作用机制至今还未阐明。目前普遍认为DN A烷基化损伤及断裂是其生物毒性最直接、最重要的始发机制。因此,DNA加合物成为SM中毒后最重要的内暴露指标,是国内外研究SM中毒后体内损伤机制的热点。
  课题组前期研究结果表明,SM暴露后在体内迅速发生氧化反应,其中大部分(约90%)转化为芥子亚砜(SMO),SMO会逐步氧化成芥子砜(SMO2), SMO2可进一步转化为的二乙烯砜(DVS)。已有报道,DVS属剧毒分子,其毒性高于SM,并且具有类SM的糜烂性和高反应活性。但目前围绕其开展的毒理研究工作较少,有关DVS的DN A损伤效应研究更是尚未见有文献报道。
  本文以SM的重要氧化代谢产物DVS为研究对象,详细研究其与体内重要活性分子,包括谷胱甘肽(GSH)、嘌呤、核苷和 DNA等形成加合物的特性和能力,阐述DVS对机体造成氧化损伤和基因损伤的分子基础,进而揭示其对SM系列损伤效应的贡献,回答SM代谢产物是否具有二次损伤效应的疑问,为溯源芥子气中毒和开展医学干预提供新思路。
  主要研究内容如下:首先设计和优化合成路线,制备系列新加合物;进而采用 HPLC-MS/MS、NMR等技术对其结构进行了鉴定,在此基础上建立有效的LC-MS/MS方法,详细考察 DVS及其二相代谢产物形成的 DNA加合物在动物体内各组织的分布情况及时效关系,为更准确阐述SM中毒损伤机制提供重要理论依据。
  第一章为前言。详细介绍了SM的相关理化性质及其在体内包括氧化水解途径、结合途径在内的多种代谢途径。重点阐述了SM在体内的氧化代谢途径及重要代谢产物DVS的来源及其毒性和损伤机制,明确DVS的毒性高于SM且能诱导产生基因毒性,围绕DVS提出研究目标和研究内容。
  第二章是参考品制备和鉴定。以SM为起始原料,经过两次“串联氧化”反应和一步“脱氯”反应,方便高效的获得了 DVS。在此基础上,通过优化反应底物,简化分离纯化条件,首次制备了5种新的 DVS-嘌呤加合物和2种GSH-DVS-嘌呤加合物。并采用 HPLC-MS/MS、NMR、HPLC、GC-MS等技术对加合物进行结构确证及纯度分析。
  第三章为体外D VS反应特性考察及D VS-DN A加合物检测方法建立。在体外溶液中重点考察了DVS与嘌呤碱基(腺嘌呤、鸟嘌呤)、脱氧核苷(腺苷、鸟苷)、DN A在近生理条件下形成加合物的特性及机理,进而建立有效的DVS-DN A加合物的LC-MS/MS检测方法,完成染毒HaCaT细胞内的DNA加合物的检测。检测结果显示,水体系中DVS能与DNA形成五种加合物,具体是N3-HESVA, N7-HESVG,N3-AHESEHG-N7,N7-GHESEHG-N7,N3-AHESEHA-N3。而染毒细胞内仅检测到四种DNA加合物并非五种,未检测到N3-AHESEHA-N3,从而确证了DVS对DN A存在损伤效应。
  第四章是D VS染毒动物体内D VS-DN A加合物的确证及组织分布研究。建立了DV S静脉染毒S D大鼠模型,在暴露后不同时间点采集重点脏器组织,如肝、脾、肺、肾、脑等,定量检测D VS-DN A加合物的含量分布,考察D VS损伤水平及毒性特点。结果表明,染毒动物实验结果与细胞实验一致,仅检测到四种DNA加合物。相比于SM,DVS形成加合物的种类和丰度存在显著差异,对脏器的持续损伤能力更强,部分DN A加合物可在体内存在数天,组织分布不显著。
  第五章进一步研究了DV S二相代谢产物DVS-GS H与DN A加合反应特性。重点考察了DVS与GSH、DVS-GSH与DNA在近生理条件下体外的反应加合情况,结果表明在水溶液中 DVS与 GSH的反应活性显著高于 SM,且生成的DVS-GSH单加合物也具有较高的反应活性,可与 DNA的腺嘌呤和鸟嘌呤生成系列新的加合物(GSH-DVS-Ade、GSH-DVS-Gua),且前者加合物的丰度比高于后者,因此DVS的二相代谢产物DVS-GS H对DN A的损伤效应也值得关注。
  综上所述,本论文完成SM氧化代谢物DVS系列 DNA加合物参考品的制备,建立了 DVS-DNA加合物的 LC-MS/MS方法,完成染毒细胞内 DVS-DNA加合物的鉴定及染毒动物体内DVS-DN A加合物的组织分布研究,并初步探讨了DVS的二相代谢产物(DVS-GSH)对DNA的损伤效应。
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