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[硕士论文] 余史丹
药物分析学 中国人民解放军海军军医大学;海军军医大学 2018(学位年度)
摘要:新型抗艾滋病复方药物(富马酸替诺福韦酯200mg+拉米夫定300mg+依非韦伦400mg,q.d.)是由加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA)何志明院士课题组采用反馈系统控制(FSC)技术按照不同药物组合和剂量进行测试筛选优化得到的低毒高效的抗艾滋病复方药物。本课题建立高灵敏度、高特异性的LC-MS/MS方法对新型抗艾滋病复方药物进行了临床前药代动力学研究,了解其在动物体内吸收、分布、代谢及排泄等药动学及其相互作用过程,为新药的申报和进一步临床试验研究提供试验资料和参考依据。
  一、生物样品中替诺福韦、拉米夫定及依非韦伦定量分析方法的建立与确证
  本文建立了快速、灵敏、可靠的LC-MS/MS方法测定不同生物样品中替诺福韦(TEF)、拉米夫定(3TC)及依非韦伦(EFV)的浓度。选用阿昔洛韦(ACV)、双氢氯噻嗪(HCT)及恩曲他滨(FTC)作内标,样品采用蛋白沉淀法处理,色谱柱选用AgilentZORBAX SB-Aq(4.6×150mm,5μm)和Ultimate XB-C18(4.6×50mm,5μm);流动相为甲醇-水(25mM醋酸铵+0.1%甲酸)和乙腈-水(0.1%甲酸);梯度洗脱,流速为1mL/min,3∶7分流。采用ESI离子源,MRM检测模式,正离子扫描模式下,用于定量的离子通道分别为m/z288.3→176.4(TEF)、m/z230.3→111.9(3TC)、m/z316.0→244.0(EFV)、m/z226.1→152.2(ACV,IS)、m/z247.8→129.9/101.1(FTC,IS);负离子扫描模式下,用于定量的离子通道分别为m/z314.0→243.9(EFV)、m/z296.0→204.8(HCT,IS);不同生物样品中TEF、3TC及EFV定量分析方法学验证结果均符合FDA、CFDA等颁布的生物样品定量分析相关指导原则且成功应用于新型抗艾滋复方药物的临床前药代动力学研究。
  二、新型抗艾滋病复方药物在Beagle犬体内药代动力学相互作用研究
  采用自身对照、随机交叉试验方法对新型抗艾滋病复方药物在Beagle犬体内的药代动力学相互作用进行评价。通过比较Beagle犬单剂量口服给药抗艾滋病单一组分和复方药物后体内TEF、3TC及EFV的药时曲线及相应药动学参数,发现不同Beagle犬个体间差异较大,而TEF、3TC及EFV的主要药代动力学参数均不存在显著性差异(P>0.05),即不存在药物相互作用。提示TEF、3TC与EFV不存在相互作用,是否与Beagle犬个体差异大而掩盖了药物相互作用相关有待进一步的考察研究。
  三、新型抗艾滋病复方药物在Beagle犬体内药代动力学研究
  采用LC-MS/MS法对新型抗艾滋病复方药物在Beagle犬体内的药代动力学过程进行考察。对Beagle犬单剂量口服给药低、中、高三个剂量组抗艾滋病复方药物后体内TEF、3TC及EFV的药动学参数Cmax、AUC0-τ与相对应的给药剂量进行线性回归,得TEF的相关系数为R2=0.4214(Cmax)和R2=0.6849(AUC0-τ),3TC的相关系数为R2=0.7889(Cmax)和R2=0.8286(AUC0-τ),提示TEF和3TC的药动学参数AUC0-τ与给药剂量基本呈正相关,而EFV的相关系数仅为R2=0.2289(Cmax)和R2=0.3047(AUC0-τ)。Beagle犬多剂量给药复方药物第四天后,体内TEF、3TC及EFV的血药浓度基本上达到稳态。单剂量和多剂量口服给药抗艾滋病复方药物后TEF、3TC及EFV的平均药时曲线AUC累积比分别为1.89、0.95和1.17。以药物生物等效性的接受标准为参比(上限界定为1.25),提示连续给药7天后TEF在Beagle犬体内有蓄积,3TC及EFV无蓄积。
  四、新型抗艾滋病复方药物在SD大鼠体内药代动力学研究
  采用LC-MS/MS法对新型抗艾滋病复方药物在SD大鼠体内的药代动力学及相互作用进行考察。对SD大鼠单剂量口服给药低、中、高三个剂量组抗艾滋病复方药物后体内TEF、3TC及EFV的药动学参数Cmax、AUC0-τ与相应给药剂量进行线性回归,得TEF相关系数为R2=0.3035(Cmax)和R2=0.7803(AUC0-τ),3TC相关系数为R2=0.6134(Cmax)和R2=0.8646(AUC0-τ),EFV相关系数为R2=0.6886(Cmax)和R2=0.5314(AUC0-τ),提示TEF、3TC及EFV的药动学参数AUC0-τ与给药剂量基本呈正相关。比较SD大鼠单剂量口服给药抗艾滋病复方药物各单一组分和复方药物后体内TEF、3TC及EFV的药时曲线及相应药动学参数,发现TEF及3TC各参数无显著性差异(P>0.05);EFV的药动学参数Cmax、MRT存在显著性差异(P<0.05)。提示SD大鼠口服给药抗艾滋病复方药物后对TEF、3TC体内药代动力学无显著影响,对EFV在体内的吸收、消除过程有一定的影响,即可能存在药物间相互作用。
  五、新型抗艾滋病复方药物在SD大鼠体内组织分布及排泄研究
  采用LC-MS/MS法对新型抗艾滋病复方药物在SD大鼠体内主要脏器组织中的分布状况及其排泄特征进行研究。从抗艾滋病复方药物在各组织中的分布结果中发现,富马酸替诺福韦酯(TDF)经胃肠道吸收后迅速代谢成TEF,在肾脏中分布最快、浓度最高,肝脏次之。TEF不易通过血脑屏障进入脑组织,在脑组织中分布较少。给药2h后,3TC在肾组织中迅速达峰且分布浓度最高,24h仍维持较高浓度的分布。3TC在血流灌注丰富的组织(心、肝、脾、肺)中也有较为广泛的分布且达到较高浓度水平,在脑组织中分布较少。EFV在各组织中的浓度分布顺序为肝>心、脾、肾、脑>肺。药物EFV经胃肠道吸收,原型药物在肝脏中分布最快、浓度最高,其易于通过血脑屏障,因此在脑组织中浓度较高。
  从排泄实验结果中可以看出,SD大鼠口服给药抗艾滋病复方药物后,TDF主要以代谢物TEF形式从尿液、粪便及胆汁中排泄,平均累积排泄率分别为12.50%、28.84%和0.285%;3TC在尿液、粪便和胆汁中的平均累积排泄率分别为21.37%、27.61%和1.293%,主要以原型形式排泄;EFV在SD大鼠体内存在广泛的代谢过程,以原型形式在尿液、粪便和胆汁中的平均累积排泄率分别为0.005%、5.86%和0.014%,总排泄率仅为5.879%,后期需进一步研究依非韦伦的体内代谢产物。
摘要:运用L9(33)正交实验设计、采用盆栽法研究了不同浓度N(15、30和45 mmol·L-1)、P(1、3和5 mmol·L-1)和K(6、12和24 mmol·L-1)配施对麦冬〔Ophiopogon japonicus (Linn. f.) Ker-Gawl.〕幼苗光合特性和干物质分配的影响。结果表明:N肥对麦冬幼苗叶片光合特性的影响最大,其中对叶绿素a含量、净光合速率、气孔导度、胞间CO2浓度和蒸腾速率的影响均达到显著水平,以45 mmol·L-1 N的促进作用最为明显;P肥对麦冬幼苗叶片光合参数均无显著影响;K肥仅对麦冬幼苗叶片类胡萝卜素含量有显著影响,以12 mmol·L-1 K处理组类胡萝卜素含量为最高。 N肥对麦冬幼苗地上部分和地下部分含水量的影响较大,K肥对二者的影响次之,P肥的影响较小。 N肥对麦冬幼苗地上部分和地下部分干物质分配指数以及根冠比的影响较大,P肥和K肥的影响较小。综合分析结果表明:45 mmol·L-1 N、1 mmol·L-1 P和12 mmol·L-1 K配施条件下麦冬幼苗叶片光合色素含量和植株含水量均较高,45 mmol·L-1 N、3 mmol·L-1 P和6 mmol·L-1 K配施条件下麦冬幼苗叶片光合参数较高,30 mmol·L-1 N、5 mmol·L-1 P和6 mmol·L-1 K配施条件下麦冬幼苗地下部分干物质分配比例较高。在麦冬的不同种植阶段可据此合理配施肥料以达到增加产量和提高品质的目的。
摘要:研究不同浓度Cu2+、Mn2+、Zn2+处理对川麦冬光合特性的影响,以及Cu、Mn、Zn各元素在川麦冬植株体内累积分布规律,以期为麦冬营养调控提供技术依据.采用盆栽试验,在改良Hoagland基本营养液的基础上,设置不同浓度水平的Cu2+、Mn2+、Zn2+处理,测定麦冬光合生理指标,采用电感耦合等离子发射光谱法测定各元素在麦冬地上部分及地下部分的分布情况.结果显示,Cu2+、Mn2+、Zn2+对麦冬光合特性和矿质元素在麦冬植株体内的分布有一定程度的影响.其中,每盆Cu2+ 0.25 mg、Mn2+5 mg和Zn2+1 mg的处理对麦冬光合色素含量及光合速率提高最显著;Cu2+、Mn2+处理能提高麦冬植株中钢和锌累积量,而施Zn2+时,麦冬植株中锰和锌累积量大幅度增加,这可能与植物体内铜锰锌互作效应有关.不同浓度Cu2+、Mn2+和Zn2+处理对麦冬叶片及地下根系的锌铜比有提高作用,以每盆1 mg Cu2+、10 mg Mn2+和l mg Zn2+处理为最好.
摘要:目的 建立同时测定SD大鼠组织中替诺福韦、拉米夫定和依非韦伦的LC-MS/MS分析方法, 并研究三药联用口服给药后各药物在SD大鼠体内的组织分布.方法 以恩曲他滨为内标, 通过甲醇沉淀组织样品蛋白, 取上清液进行LC-MS/MS分析.采用Agilent ZORBAX SB-Aq色谱柱 (4.6 mm×150 mm, 5μm), 以水 (含25 mmol·L-1醋酸铵+0.1%甲酸) -甲醇为流动相, 梯度洗脱, 正离子多反应监测 (MRM) 检测.结果 在线性范围内替诺福韦、拉米夫定及依非韦伦的线性关系良好, 日内和日间精密度、准确度、回收率、稳定性等均符合生物样品定量分析要求.各药物广泛分布于SD大鼠体内, 其中替诺福韦和拉米夫定在肾组织中含量最高, 脑组织中最少;依非韦伦在肝组织中含量最高, 肺组织中最少.结论 本方法快速、灵敏、准确, 适用于新型抗艾滋病复方药物在SD大鼠体内的组织分布研究.
摘要:艾滋病 (AIDS) 是由人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染引起的重大传染病, 抗病毒治疗是目前临床上控制和治疗艾滋病的关键手段.近年来, 高效、安全的新型抗艾滋病药物不断研发上市, 抗病毒治疗方案得到了进一步优化.本文主要对抗艾滋病药物体内分析方法和药代动力学研究进展进行概述, 以期为临床治疗药物监测及合理用药提供参考.
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