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[硕士论文] 于倩雯
儿科学(内分泌) 山东大学 2018(学位年度)
摘要:目的:
  小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)代表了一组统计学分组的婴儿,按胎龄其出生体重和/或长度至少比平均水平低2个标准差,这接近第三百分位。SGA的发生机制尚无定论,对于低出生体重儿的发生机制及长期风险发展,目前获得较多认同的解释是“胎儿胰岛素”假说。SGA发生的潜在机制多样,可能会影响小于胎龄儿的预后及治疗。SGA患儿的基因检测尚未在国内、国外的临床工作中广泛开展,多种疾病尤其是单基因疾病未被报道或诊断。目前在中国缺乏对SGA患儿单基因病背景的大规模人群研究。本研究的目的是分析SGA患儿内分泌代谢及临床特点,应用多种细胞分子遗传学检测方法对SGA患儿进行病因诊断,探讨SGA的发生机制及遗传学检测方法在SGA患儿诊断中应用的价值,以供临床工作者参考。
  方法:
  2015年9月至2017年10月收集并筛选在山东大学附属省立医院小儿内分泌科病房或门诊就诊的SGA患儿共31例,详细记录所有符合入选标准患儿的临床资料数据,并检测代谢指标、内分泌激素水平、内分泌相关试验,行下丘脑-垂体部位核磁共振、左手正位片等检查,应用K-S检验、Pearson相关分析法或Spearman相关分析法等对数据进行分析。30例SGA患儿应用靶向捕获二代测序、1例应用染色体核型分析、1例应用染色体微阵列检测、1例应用甲基丙二酸血症基因测序、1例应用Prader-Willi综合征与天使综合征单亲双体分析等方法进行遗传学检测。
  结果:
  31例SGA患儿合并矮小症的有27例(男性9例,女性18例),合并性早熟的有4例(男性1例,女性3例)。27例矮小SGA身高标准差积分值为(-3.20±1.09),体质量指数为(14.70±2.48)kg/m2。部分患儿母亲为高龄产妇、曾有流产史或妊娠期有并发疾病,孕期其他异常包括:宫内缺氧、羊水异常、胎动异常、胎盘,脐带异常等。
  23例矮小SGA测定了骨龄,有4例骨龄提前、19例骨龄落后;4例性早熟SGA测定了骨龄,有3例骨龄提前、1例骨龄落后。部分SGA还存在智力障碍、生长发育迟缓及多发畸形等异常,7例就诊时确诊合并有其他疾病,3例患儿存在甲状腺功能减低。4例性早熟SGA患儿行促性腺激素释放激素刺激试验3例为中枢性性早熟,1例为外周性性早熟。20例矮小SGA患儿行生长激素刺激试验5例生长激素完全缺乏,7例生长激素部分缺乏。
  19例矮小SGA患儿接受下丘脑-垂体部位的核磁共振检查,垂体前叶高度为(3.10±0.79)mm,9例存在腺垂体体积小或高度减低,4例存在垂体发育不良,3例存在垂体上缘凹陷,1例存在鞍底下陷,2例存在Rathke囊肿。
  矮小SGA患儿的IGF-1激素水平与年龄呈正相关;而垂体前叶高度与IGF-1激素水平也呈正相关。
  细胞分子遗传学检测结果:染色体核型异常有1例:46,XX,del(5)(p15.2),5号染色体短臂15.2至短臂末端有缺失,为猫叫综合征;拷贝数异常有1例:基因组位点:arr[hg19]chr15q26.2q26.3(98,322,537-102,399,548)×1,CNV类型为缺失,长度为4.1Mb,为15q26缺失综合征;母源同源二倍体有1例:微卫星位点(D15S817、D15S1234、D15S219、D15S984、D15S123)均与其母亲的基因型完全吻合,支持母源双体,为Prader-Willi综合征。基因异常有7例,分别是:PTPN11基因突变,为Noonan综合征;TNNT3基因突变,为远端关节弯曲;ACAN基因突变,为身材矮小并骨龄超前伴(或不伴)早发性骨关节炎及/或剥脱性骨关节炎;SRCAP基因突变,为Floating-Hlarbor综合征;ASPM基因突变,为原发性小头畸型;COL5A2基因突变,为Ehlers-Danlos综合征;Exon4基因突变,为甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症。
  本研究通过靶向捕获二代测序技术检测了30例SGA患儿,其中26例为矮小SGA患儿,在6例矮小SGA患儿中发现6个致病基因,变异检出率为23.08%,在6个致病基因(PTPN11、TNNT3、ACAN、SRCAP、ASPM、COL5A2)发现7个变异位点(c.794G>A、c.259G>A、c.7196C>T、c.7330C>T、c.7296dupA/c.2469G>A、c.2707G>C),其中3个突变(c.794G>A、c.7330C>T、c.7296dupA)已经文献报道,4个突变(c.259G>A、c.7196C>T、c.2469G>A)未经报道。
  结论:
  1.胎儿遗传因素与母体孕期的异常可导致SGA。
  2.SGA可表现多种内分泌代谢功能紊乱及垂体结构异常。
  3.靶向捕获二代测序具有准确可靠、快速高效等优点,对SGA的病因诊断有较大价值。
  4.SGA的遗传学评估方法多样,应根据临床表型而针对性地选择相对应的遗传学检测方法。
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