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我国学者揭示CD10+GPR77+成纤维细胞亚群调控肿瘤干细胞新机制
日期:2018-01-31 10:31:57稿件来源:国家自然科学基金委员会
      

       在国家自然科学基金项目(项目编号:81622036、81621004、81490750、81230060、81372819)等资助下,中山大学宋尔卫教授课题组揭示了特殊的成纤维细胞亚群调控肿瘤干细胞新机制,运用细胞膜蛋白CD10和GPR77为化疗耐受相关的成纤维细胞亚群贴上“身份标签”。研究成果以“CD10+GPR77+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote Cancer Formation and Chemoresistance by Sustaining Cancer Stemness” (CD10+GPR+肿瘤相关成纤维细胞通过维持肿瘤细胞干性促进肿瘤形成及化疗抵抗)为题,于2018年1月25日在Cell(《细胞》)上在线发表。宋尔卫为文章的通讯作者,中山大学苏士成副研究员、陈嘉宁技师和姚和瑞教授为共同第一作者,中山大学是唯一作者单位。论文链接: http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30044-8。

  肿瘤微环境在恶性肿瘤发生发展中具有重要的调控作用,成纤维细胞作为肿瘤微环境中数量最丰富的一类细胞,是肿瘤微环境的重要组成成分,通过与肿瘤细胞相互作用,促进肿瘤发生发展,可能是良好的治疗靶点。但近期的临床试验发现,针对成纤维细胞的治疗反而加速癌症病人的病情发展。提示肿瘤相关成纤维细胞具有高度的异质性。与其他炎症细胞不同,成纤维细胞缺乏有效的表面标记物,难以区分不同的细胞亚群。如何分选并特异靶向不同的成纤维细胞亚群成为目前肿瘤微环境研究的前沿问题。

  该研究创新性采用术前化疗作为研究肿瘤微环境异质性的临床模型,发现未经治疗的术前穿刺标本中,成纤维细胞数目与术前化疗敏感性无关。但是,经过术前化疗后,耐药标本的成纤维细胞数目明显高于敏感标本。同时,从耐药标本分离的成纤维细胞能诱导共培养的肿瘤细胞耐药,而从敏感标本分离的成纤维细胞则不能诱导耐药。通过对比耐药和敏感标本的成纤维细胞表达谱,筛选获得了CD10、GPR77这两个差异表达的膜蛋白,鉴定出一个CD10+GPR77+成纤维细胞亚群,并发现此类型的成纤维细胞数目与乳腺癌、肺癌病人的预后和化疗敏感性相关。

  进一步的机制研究发现,CD10+GPR77+成纤维细胞亚群通过分泌IL-6、IL-8维持肿瘤干细胞干性,从而导致肿瘤化疗耐药。IL-6、IL-8的分泌由持续激活的NF-kB信号调控,但在这群成纤维细胞中,NF-kB的持续激活不依赖IkB的降解。进一步研究发现,肿瘤微环境中的补体C5a作用于其受体GPR77,使下游RSK-1磷酸化,进而介导了非IKK依赖的p65 Ser536磷酸化;而该位点的磷酸化是p300介导的p65 lys310乙酰化的基础;p65乙酰化导致p65持续滞留在细胞核内,引起了NF-kB信号的持续激活。

  GPR77在成纤维细胞中的作用尚没有研究报道,为了证实靶向GPR77是否具有治疗价值,课题组采用了人源肿瘤异种移植模型(patient-derived xenograft model,PDX模型),将富含CD10+GPR77+ 成纤维细胞的人肿瘤标本移植到小鼠脂肪垫,模拟病人的肿瘤微环境,进而使用GPR77的阻断抗体进行治疗,证实了靶向GPR77能减少肿瘤干细胞的数目,并增强肿瘤的化疗敏感性。

  该研究通过临床标本高通量筛选发现的膜蛋白,首次鉴定了肿瘤微环境中的CD10+GPR77+成纤维细胞亚群;阐述了该类型成纤维细胞亚群通过分泌IL-6、IL-8维持肿瘤干细胞的干性,促进肿瘤形成并导致化疗耐药;其机制是通过补体分子对炎症转录因子翻译后修饰的调控作用实现的。揭示了特殊成纤维细胞亚群调控肿瘤干细胞干性,进而导致化疗耐药的新机制,为靶向肿瘤干细胞微环境的治疗提供了新思路。



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图. CD10+GPR77+成纤维细胞亚群通过分泌IL-6、IL-8维持肿瘤干细胞干性,从而促进肿瘤形成并导致化疗耐药。

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