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我国学者合作研究在胆固醇代谢机制方面取得重要进展
日期:2018-07-10 13:43:39稿件来源:国家自然科学基金委员会
      

       在国家自然科学基金项目(项目批准号:31430044、81260041、U1403221)等资助下,武汉大学宋保亮教授与新疆医科大学马依彤教授团队在胆固醇代谢机制方面研究取得重要进展。研究成果以“A LIMA1 Variant Promotes Low Plasma LDL Cholesterol and Decreases Intestinal Cholesterol Absorption”(LIMA1基因变异减少小肠胆固醇吸收并降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平)为题,于2018年6月8日在Science(《科学》)上在线发表。武汉大学宋保亮教授和新疆医科大学马依彤教授为共同通讯作者,武汉大学张莹钰博士、新疆医科大学付真彦教授与武汉大学魏健博士为共同第一作者。论文链接:http://science.sciencemag.org/content/360/6393/1087.full。

  该研究发现哈萨克族饮食习惯以牛羊肉、奶制品为主,但患有冠心病的病人比汉族、维吾尔族少。新疆心血管疾病风险调查时,发现一个哈萨克族血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低的家系,并对该家系中低水平的和正常的LDL-C成员进行全外显子组测序,鉴定出LIM Domain and Actin Binding 1(LIMA1)基因的一个杂合移码缺失突变K306fs(LIMA1: NM_001113546: exon 7: c. 916_923 del: p. K306fs)和血浆低LDL-C水平有关。通过用气相色谱-质谱测定该家系成员血浆中芸苔甾醇:7-烯胆烷醇(Ca: L)的比值,发现携带LIMA1-K306fs突变成员的小肠胆固醇吸收降低。为揭示LIMA1蛋白参与胆固醇吸收的分子机制,通过动物实验首先证实LIMA1蛋白在小鼠小肠组织高表达,并发现LIMA1基因缺失导致小鼠胆固醇吸收减少、血浆胆固醇水平降低,能够抵抗饮食诱导的高胆固醇血症。小鼠小肠免疫荧光染色实验表明LIMA1、NPC1L1和myosin Vb蛋白在小肠绒毛上皮细胞刷状缘膜上存在共定位。细胞水平研究发现LIMA1蛋白参与NPC1L1蛋白从内吞循环体(Endocytic Recycling Compartment,ERC)向质膜(Plasma Membrane,PM)的细胞内转运过程。结果表明LIMA1蛋白介导NPC1L1蛋白和myosin Vb蛋白相互作用,从而参与NPC1L1蛋白的细胞内转运,阻断LIMA1和NPC1L1的结合可以抑制NPC1L1介导的胆固醇吸收。该研究证实LIMA1是调节胆固醇吸收的关键蛋白,为研究降胆固醇药物提供了新靶点。


图. LIMA1蛋白介导NPC1L1蛋白和myosin Vb蛋白相互作用,参与NPC1L1蛋白的细胞内转运


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